FEIBA® S-TIM 4 Patiëntenbijsluiter

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL FEIBA® S-TIM 4

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Actieve bestanddelen

Humane Plasma-eiwitten

met een Factor VIII Inhibitor Bypassing Activity van
200 - 600 mg
500 E*
400 - 1200 mg 1000 E*

* Een oplossing bevattende 1 eenheid aan Factor VIII Inhibitor Bypassing Activity (FEIBA) verkort de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) van een Factor VIII inhibitor referentieplasma tot 50 % van de buffer-waarde (blanco).

FEIBA S-TIM 4 bevat eveneens factor II, a en X, voornamelijk in niet-geactiveerde vorm alsook geactiveerde factor VII; Factor VIII coagulant antigeen (F VIII C:Ag) is aanwezig in een concentratie tot 0,1 E/E FEIBA. De factoren van het kallikreïne-kinine systeem zijn slechts in uiterst geringe mate aanwezig, indien ze reeds aanwezig zijn.

FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor injectievloeistof

KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties

Behandeling van bloedingen bij hemofilie A patiënten met antistoffen tegen factor VIII > 10 Bethesda eenheden (BE) en bij hemofilie A patiënten met verworven antistoffen tegen factor VIII met een titer < 10 BE. Behandeling van hemofilie A patiënten met lichte tot matige bloedingen met een te verwachten hoge anamnestische respons op factor VIII, ongeacht de titer van de antistof.
Voor inductie van immuuntolerantie zijn verschillende behandelingsprotocollen beschreven, die niet in prospectief gerandomiseerd onderzoek zijn vergeleken.

FEIBA S-TIM 4 kan gebruikt worden in combinatie met factor VIII concentraat voor ononderbroken langdurige therapie, teneinde tot een volledige en permanente eliminatie van de F VIII inhibitor te komen. Deze patiënten zullen dus een normale F VIII-concentraat behandeling krijgen net zoals patiënten zonder antistoffen.

FEIBA S-TIM 4 kan eveneens gebruikt worden voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende hemorragieën bij patiënten zonder aangeboren hemofilie met verworven antistoffen tegen factor VIII, XI en XII.

Dosering en wijze van toediening Dosering

In de regel wordt een dosis van 50 tot 100 FEIBA-eenheden per kg lichaamsgewicht aanbevolen. Men mag evenwel een dagdosis van 200 FEIBA-eenheden/kg lichaamsgewicht niet overschrijden.

De dosering is niet afhankelijk van de antistoffen-titer van de patiënt. De respons op de behandeling met FEIBA S-TIM 4 kan variëren van de ene patiënt tot de andere. De aanbevolen doseringen hebben dus een indicatieve waarde en moeten als algemene richtlijnen worden beschouwd.

Er zijn geen algemeen aanvaarde laboratoriumtesten om het effect van de behandeling met FEIBA S-TIM 4 te meten.

1. Spontane bloedingen Gewrichtsbloedingen, musculaire bloedingen en bloedingen in de weke delen

Voor de behandeling van lichte tot matige bloedingen worden doses aanbevolen van 50 - 75 eenheden per kg lichaamsgewicht iedere 12 uur. De behandeling moet worden voortgezet tot er duidelijke tekenen zijn van klinische verbetering zoals vermindering van de pijn en van de zwelling of mobilisatie van het gewricht.
Bij ernstige bloedingen van spier en weke weefsels, zoals bv. retroperitoneale bloeding, is een dosis aanbevolen van 100 eenheden/kg lichaamsgewicht iedere 12 uur.

Bloedingen van de slijmvliezen

Er wordt een dosering aanbevolen van 50 eenheden per kg lichaamsgewicht iedere 6 uur, onder zorgvuldig medisch toezicht (controle van de zichtbare bloedingsplaats en herhaalde hematocrietbepalingen).
Wanneer de bloeding niet ophoudt, kan de dosis verhoogd worden tot 100 eenheden per kg lichaamsgewicht zonder echter de maximale dagdosis van 200 eenheden per kg lichaamsgewicht te overschrijden.

Andere ernstige bloedingen

Ernstige bloedingen, zoals bloedingen van het centrale zenuwstelsel, werden met succes behandeld met doses van 100 eenheden per kg lichaamsgewicht iedere 12 uur.
In bepaalde gevallen kan het nodig blijken de toepassingsintervallen tot 6 uur terug te brengen, totdat de klinische toestand duidelijk verbeterd is. Overschrijd echter de maximale dagdosis niet.

2. Chirurgische ingrepen
Bij chirurgische ingrepen wordt een dosis aanbevolen van 50 tot 100 eenheden per kg lichaamsgewicht iedere 6 uur.

3. Profylactische behandeling

F VIII
FEIBA
Toedieningsintervallen
Duur van de behandeling
fase 1 : 75-100 E/kg
40-60 E/kg
12 u
2 x per dag
tot het gehalte aan F VIII-antistoffen is verminderd tot ongeveer 1,0 BE/ml (0,5 oude Oxford eenh./ml)
fase 2 : 75-100 Eg
-
12 u
2 x per dag
tot er geen inhibitor meer detecteerbaar is
fase 3 :75-100 E/kg
-
12-24 u
1-2 x per dag tot een normale F VIII halfwaardetijd en een in vivo-recovery wordt verkregen

Toediening

Los de poeder voor injectievloeistof op zoals voorgeschreven en dien de injectie of infusie traag intraveneus toe.
De injectie of infusie worde met een snelheid van maximaal 2 eenheden FEIBA per kg lichaamsgewicht per minuut toegediend.

Contra-indicaties

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende allergie voor een van de bestanddelen van het product.
Verhoogd risico op trombose of diffuse intravasale stolling (zie rubriek "Speciale waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen bij gebruik".)
Speciale waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen bij gebruik Speciale voorzorgsmaatregelen

Indien overgevoeligheidsreacties optreden tijdens de toediening van FEIBA S-TIM 4, moet de injectie/infusie gestopt worden. Matig ernstige reacties kunnen onder controle gehouden worden met antihistaminica, terwijl voor de therapie van ernstige hypotensieve reacties de gangbare richtlijnen van shockbehandeling in acht moeten worden genomen.

Gezien het potentiële risico op trombo-embolische complicaties, dient men voorzichtig te zijn bij het toedienen van FEIBA S-TIM 4 aan patiënten met een anamnese van coronaire hartaandoeningen of myocardinfarct, patiënten met leveraandoeningen, post-operatief, neonati of bij patiënten met een risico op trombo-embolische fenomenen of diffuse intravasale stolling.
In elk van deze gevallen zal het potentiële voordeel van de behandeling met FEIBA S-TIM 4 afgewogen worden tegen de risico's van deze complicaties.

Bewaking van de therapie

De 100 eenheden FEIBA per kg lichaamsgewicht per individuele dosis en de 200 eenheden FEIBA per kg lichaamsgewicht per dag niet overschrijden.
Patiënten die een individuele dosis van 100 eenheden FEIBA per kg lichaamsgewicht hebben gekregen, dienen gemonitord te worden voor het optreden van DIC (diffuse intravasale stolling) of tekenen van een acute coronaire ischemie.

Geen hoge doses FEIBA toedienen tenzij dit absoluut noodzakelijk is om het bloeden te stoppen.

Bij het optreden van schommelingen van bloeddruk en onregelmatige polsslag, dyspnoe, pijn in de borst of hoest, moet de infusie met FEIBA S-TIM 4 onmiddellijk worden stopgezet en moet worden overgegaan tot diagnostische testen en therapeutische behandeling. De biologische tekenen van DIC (diffuse intravasale stolling) zijn een daling van het fibrinogeen, van het aantal bloedplaatjes en/of de aanwezigheid van fibrine-of fibrinogeenafbraakproducten. Andere aanwijzingen voor een DIC (diffuse intravasale stolling) zijn een duidelijke verlenging van de trombine- en protrombinetijd of van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.

Patiënten zonder hemofilie
Patiënten zonder hemofilie met verworven antistoffen tegen factor VIII, XI of XII kunnen zowel een tendens tot bloeden als een verhoogd risico op trombose hebben.

Laboratoriumtesten en klinische werkzaamheid
Laboratoriumtesten om de klinische werkzaamheid van FEIBA S-TIM 4 te controleren, waaronder de bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), geven gewoonlijk slechts een geringe vermindering van de bloedingstijd als resultaat. Zij zijn echter niet noodzakelijkerwijs een weerspiegeling van de klinische toestand. Om deze reden en om inductie van een DIC (diffuse intravasale stolling) door overdosering te vermijden, mag men nooit trachten deze waarden te normaliseren door verhoging van de FEIBA S-TIM 4 dosis.

Betekenis van het aantal bloedplaatjes

In geval van onvoldoende of verminderde respons op de FEIBA S-TIM 4 behandeling is het aanbevolen een bloedplaatjestelling uit te voeren, daar een voldoende aantal functioneel intacte bloedplaatjes waarschijnlijk noodzakelijk is voor de werkzaamheid van FEIBA S-TIM 4.

Andere voorzorgsmaatregelen

Gepaste vaccinatie moet overwogen worden bij patiënten met tendens tot bloeden veroorzaakt door een antistof.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van FEIBA S-TIM 4 en antifibrinolytica zoals epsilonaminocapronzuur. Op theoretische gronden kan door remming van het fibrinolytische systeem de kans op trombose toenemen.
Bij gelijktijdig gebruik van FEIBA S-TIM 4 en antifibrinolytica zoals bv. epsilon-aminocapronzuur, dient het interval tussen beide toedieningen minstens 6 uur bedragen.

Gebruik tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding

De veiligheid van FEIBA S-TIM 4 bij gebruik tijdens de zwangerschap en lactatie staat niet vast. Experimenten uitgevoerd op dieren om de veiligheid m.b.t. voortplanting, ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en peri- en postnatale ontwikkeling na te gaan, zijn onvoldoende.
Omwille van het verhoogde risico op trombose gedurende de zwangerschap mag FEIBA S-TIM 4 uitsluitend gebruikt worden indien geen alternatieve therapie beschikbaar is.

Effecten op de rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen aanwijzingen dat FEIBA S-TIM 4 een effect heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

Bijwerkingen

Bij het toedienen van geneesmiddelen die bereid worden uit humaan bloed of plasma, kan het optreden van infectieziekten, die veroorzaakt worden door de transmissie van infectieuze agentia, niet volledig worden uitgesloten. Dit is eveneens van toepassing op pathogenen van tot op heden onbekende oorsprong.

Teneinde de overdracht van infectieuze agentia bij de toediening van FEIBA S-TIM 4 te voorkomen, worden bij het verzamelen en het testen van het plasma alsook tijdens de fabricage van het product voorgeschreven procedures toegepast. Deze procedures beschrijven criteria voor selectie van donoren en plasma, alsook de virusverwijderende en inactiverende processen die worden uitgevoerd tijdens het fabricageproces.
Zoals na elke infusie van plasmaderivaten kunnen soms overgevoeligheidsreacties optreden zoals koorts, urticaria, nausea, braken, dyspnoe, bloeddrukdaling, shock en andere reacties.

Symptomen van duizeligheid en matig ernstige ademhalingsproblemen werden beschreven. Stijging van de lichaamstemperatuur wordt in zeldzame gevallen waargenomen.

Gedurende de behandeling met producten van het protrombinecomplex kan - vooral bij hoge doses en/of bij patiënten met hoog risico op trombose - een trombo-embolie voorkomen.

Er werden enkele gevallen van diffuse intravasale stolling waargenomen na toediening van hoge doses (eenmalige dosis van > 100 E FEIBA/kg lichaamsgewicht en dagdosis van > 200 E FEIBA/kg lichaamsgewicht).

In uitzonderlijke gevallen werd het optreden van een myocardinfarct waargenomen na toediening van hoge doses en/of na verlengde toediening en/of in aanwezigheid van risicofactoren die aanleiding tot cardiovasculaire ziekten kunnen geven.
Alleen het plasma afkomstig van gezonde donoren die negatief reageren in de test op HIV-1 en HIV-2 antilichamen en de test op hepatitis C virus (HCV) en hepatitis B oppervlakte antigeen (HBsAg), wordt gebruikt voor de fabricage van FEIBA S-TIM 4. De ALT waarde mag niet buiten de geaccepteerde waarden liggen.
Bovendien worden monsters van de plasmapool getest op HBsAg en op antilichamen tegen H1V en HCV. Daarnaast wordt met behulp van de Polymerase Chain Reaction (HIQ-PCR) de plasmapool ook getest op de aanwezigheid van genomische sequenties van eerder genoemde virussen.
Met behulp van de Polymerase Chain Reaction kan de aanwezigheid van virale nucleïnezuren direct vastgesteld worden. Alleen plasmapools waarin geen virale sequenties aantoonbaar zijn, worden voor de fabricage van FEIBA S-TIM 4 gebruikt.
Virusverwijderings- en inactivatiestappen (stoombehandeling) zijn in het fabricageproces van FEIBA S-TIM 4 opgenomen.

Overdosering

Overdosering van FEIBA S-TIM 4 vergroot het risico op bijwerkingen zoals trombo-embolie, diffuse intravasale stolling, of myocardinfarct. (Zie rubriek "Speciale waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen bij gebruik".)

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacodynamische eigenschappen

Factoren II, VII, IX en X zijn componenten van het intrinsieke en extrinsieke stollingssysteem. Hun synthese in de lever is vitamine K-afhankelijk.
De activiteit van FEIBA S-TIM 4 is gebaseerd op de zogenaamde "Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity (FEIBA)" of het principe dat de inductie van de stolling toelaat op een punt waar factor VIII (of factor IX, XI en XII, alsook - met uitzondering van factor V - theoretisch eveneens andere factoren) niet langer nodig is. Het werkingsmechanisme werd nog niet volledig opgehelderd.
De farmacodynamische werking van FEIBA S-TIM 4 zou toe te schrijven zijn aan een protrombinaseactiviteit door humane plaatjes geïnduceerd door een complex van factor X of factor IX plus fosfolipiden, of factor VIII antigeen beschermd door fosfolipiden.

Farmacokinetische eigenschappen
Het is niet mogelijk een definitieve uitspraak te doen betreffende de farmacokinetiek van de stoffen die mogelijk betrokken zijn bij het werkingsmechanisme. Deze stoffen zijn nl. plasma-eiwitten, enzymen of moleculaire bestanddelen met een tot op heden onbekende structuur en metabolisme.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De stollingsfactoren (van het concentraat) zijn normale bestanddelen van humaan plasma en hebben dezelfde werking als de endogene factoren.
Het is niet relevant "single dose" toxiciteitstesten met anti-inhibitor coagulant complex-preparaten uit te voeren op dieren met een normaal stollingssysteem zonder factor VIII inhibitor, aangezien de respons niet vergelijkbaar is met het effect dat verkregen wordt bij patiënten met een factor VIII antistof gestoord stollingssysteem.

Het bepalen van de toxiciteit bij herhaalde toediening is niet uitvoerbaar omdat er interferentie optreedt met antilichamen.
Experimentele studies, voornamelijk in heterologe species, worden niet nodig geacht. Klinische ervaring met humaan plasma anti-inhibitor coagulant complex heeft namelijk nooit enig vermoeden op carcinogene of mutagene effecten uitgewezen.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van de hulpstoffen
Hulpstoffen
500 IE
1000 IE
Natriumchloride
160 mg
160 mg
Natriumcitraat.2 Hz 0
80 mg
80 mg

Onverenigbaarheden concentraten van bloedstollingsfactoren, mag FEIB A S-T1M 4 niet worden gemengd met andere geneesmiddelen voor toediening, aangezien dit de effectiviteit en veiligheid van het product kan beïnvloeden. Het is raadzaam om de intraveneuze lijn te spoelen met isotonische zoutoplossing voor en na toediening van FEIBA S-TIM 4.

Houdbaarheid

De houdbaarheidstermijn bedraagt 2 jaar bij bewaring tussen +2°C en +8°C.
Het product moet onmiddellijk na reconstitutie toegediend worden.
Niet gebruikt product moet vernietigd worden vanwege het risico op bacteriële contaminatie. Speciale voorzorgen voor de bewaring
Bewaren tussen +2°C en +8°C.

Buiten het bereik van kinderen bewaren.

Aard en inhoud van de verpakking

FEIBA S-TIM 4 is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 500 en 1000 eenheden die opgelost moeten worden in 20 ml water voor injectie. Iedere verpakking bevat ook een kit voor reconstitutie en injectie.

Het gereconstitueerde product is bedoeld voor intraveneus gebruik.
Alle flacons zijn vervaardigd uit borosilicaatglas, met behandeld oppervlak; hydrolytische klasse II. Gebruiksaanwijzing / Verwerkingsinstructies

Het product mag niet meer gebruikt worden als de houdbaarheidstermijn verstreken is.
FEIBA S-TIM 4 wordt in gelyofiliseerde vorm bewaard en mag pas onmiddellijk voor gebruik worden opgelost. De oplossing moet onmiddellijk daarna worden gebruikt. De oplossing is gewoonlijk helder of licht opalescent. Oplossingen die troebel zijn of een neerslag vertonen, mogen niet worden gebruikt.
Aangebroken flacons mogen niet opnieuw gebruikt worden.
Reconstitutie van het gevriesdroogde poeder
1. De ongeopende flacon met oplosmiddel (water voor injectie) op kamertemperatuur brengen (maximum 37°C).

Het beschermkapje van de flacons met lyofilisaat en met oplosmiddel verwijderen en de twee rubber doppen ontsmetten.

Bij de verpakking is een speciale transfernaald ("transfer needle") gevoegd (dubbele naald, beschermd door twee synthetische kapjes die met een lasnaad zijn verzegeld).
Breek de lasnaad met een draaiende en trekkende beweging en verwijder één van de kapjes. Steek de vrijgemaakte naald in de flacon met oplosmiddel
Neem het andere kapje van de transfernaald af zonder het vrijgekomen uiteinde van de naald aan te raken.
Keer de flacon met oplosmiddel om en steek de naald tot halverwege haar lengte in de rubber dop van de flacon met lyofilisaat.
Het vacuum in de flacon met lyofilisaat zorgt ervoor dat het oplosmiddel wordt opgezogen. Trek de naald en de flacon oplosmiddel tegelijk uit de flacon lyofilisaat. Versnel het oplossingsproces door de flacon lyofilisaat lichtjes te schudden.
Wanneer het lyofilisaat volledig is opgelost, duwt u de bijgevoegde beluchtingsnaald ("disposable aeration needle", in de flacon om het gevormde schuim te laten verdwijnen. Verwijder de beluchtingsnaald.

Injectie
1. Verwijder het beschermkapje van de bijgevoegde filternaald ("filter needle") door aan het kapje te draaien en te trekken. Monteer de filternaald op de steriele wegwerpspuit en zuig de oplossing op.
2. Verwijder de filternaald. Spuit dan met de bijgevoegde wegwerpspuit (of met de infuusset) de opgezogen oplossing langzaam in langs intraveneuze weg (maximum twee eenheden FEIBA/kg lichaamsgewicht inspuiten per minuut).

Infusie

Indien het product via een infusie wordt toegediend, dient een infusieopstelling voor eenmalig gebruik met een aangepaste filter gebruikt te worden.

NAAM EN PERMANENT ADRES VAN DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING
Baxter AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk

Fabikant
Baxter AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk

Vertegenwoordiger in Nederland

Baxter B.V.,
NL-5405 AD Uden,
Nederland

REGISTRATIENUMMER

FEIBA S-TIM 4, poeder voor injectievloeistof 500 IE/flacon is in het register ingeschreven onder nummer RVG 17119.
FEIBA S-TIM 4, poeder voor injectievloeistof 1000 IE/flacon is in het register ingeschreven onder nummer RVG 17120.

DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
Augustus 1999