NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Naproxen Pharmacin 250 mg, tabletten en Naproxen Pharmacin 500 mg, tabletten
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per tablet respectievelijk 250 mg of 500 mg naproxen.

FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties
Reumatoïde arthritis, artrose en andere inflammatoire aandoeningen van het bewegingsapparaat.
Pijn en zwelling na operaties, orthopedische verrichtingen en tandextracties.
Acute aanvallen van arthritis urica. Juveniele reumatoïde arthritis.
Symptomatische behandeling van primaire dysmenorroe.
Toepassing als antipyreticum.

Dosering en wijze van toediening

Wijze van gebruik:

De tabletten oraal innemen, bij voorkeur tijdens of onmiddellijk na de maaltijden.

Dosering:
1) Bij reumatoïde arthritis, artrose en andere inflammatoire aandoeningen van het bewegingsapparaat.

De aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosering bedraagt 375-750 mg per dag, in twee giften met een tijdsinterval van circa 12 uur, waarbij de ochtend- en de avonddosis op geleide van de overwegende symptomen dienen te worden vastgesteld, bijvoorbeeld naar gelang van de nachtpijn of ochtendstijfheid.
In de volgende gevallen wordt een aanvangsdosering van 750 mg per dag aanbevolen:
- bij patiënten met ernstige pijn of pijnlijke exacerbaties;
- bij patiënten met ernstige nachtpijn en/of ochtendstijfheid;
- bij patiënten die van de hoge dosering van een ander antireumatisch middel worden overgezet op naproxen;
- bij patiënten met artrose, waarbij de pijn het overheersende symptoom is.





Doorgaans blijkt een onderhoudsdosering van 500 mg per dag voldoende. In individuele gevallen kan het gewenst zijn de dosis tot 1000 mg/dag te verhogen.
Desgewenst kan eventueel bij bepaalde gestabiliseerde gevallen de totale dagdosis in één keer worden toegediend, waarbij eveneens het tijdstip van toediening op geleide van de overwegende symptomen dient te worden bepaald.
Een dosering van 1000 mg in één keer dient slechts tijdelijk te worden gegeven. Na stabilisatie dient deze dosering weer te worden verminderd tot de laagste, effectieve en verdraagbare dosering.

2) Dosering bij kinderen vanaf 8 jaar met Naproxen Pharmacin 250 mg: De gebruikelijke dosering is 10 mg per kg per dag, verdeeld over twee giften met een interval van 12 uur.

3) Dosering bij kinderen vanaf 15 jaar met Naproxen Pharmacin 500 mg. De gebruikelijke dosering is 10 mg per kg per dag, verdeeld over twee giften met een interval van 12 uur.

4) Bij post-operatieve pijn en zwelling en bij primaire dysmenorroe. Aanvangsdosis 500 mg, daarna 250 mg om de 8 à 12 uur.

5) Arthritis urica acuta.
750 mg als begindosis, dan 8 uur later 500 mg, daarna 250 mg om de 8 uur tot de crisis voorbij is.

6) Bij bejaarden en bij patiënten met leverfunctiestoornissen dient de laagst mogelijke effectieve dosering te worden toegepast.

7) Bij sommige patiënten, met name bij patiënten waarbij de nierdoorbloeding is gecompromitteerd, zoals bij depletie van het extracellulaire volume, levercirrhose, natrium-restrictie, hartfalen en een reeds bestaande nieraandoening, dient de leverfunctie voor en tijdens de therapie met naproxen te worden gecontroleerd. Sommige bejaarden waarbij een verminderde nierfunctie kan worden verwacht, als ook patiënten die diuretica gebruiken, kunnen onder deze categorie vallen. Een verlaging van de dosering dient te worden overwogen om de mogelijkheid van excessieve cumulatie van naproxen-metabolieten bij deze patiënten te voorkomen.

Indien gebruik gemaakt wordt van de laagste effectieve dosering, gedurende een zo kort mogelijke periode die nodig is om de symptomen te bestrijden, kunnen bijwerkingen tot een minimum beperkt blijven (zie rubriek 4.4).

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor naproxen of naproxennatrium. Naproxen mag ook niet toegediend worden aan patiënten, die na toediening van acetylsalicylzuur of andere




prostaglandinesynthetaseremmende middelen een allergische reacties vertoond hebben zoals astma, rhinitis of urticaria.

Ernstige anafylactoïde reacties zijn bij deze patiënten gerapporteerd.
Naproxen mag in principe niet toegediend worden aan patiënten met ulceraties van het maagdarmkanaal, gastritis congestiva of gastritis atrophica, maagdarmbloedingen of andere bloedingen zoals cerebrovasculaire bloedingen.

Ernstige nierinsufficiëntie.

Ernstig hartfalen.

Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Indien gebruik gemaakt wordt van de laagste effectieve dosering, gedurende een zo kort mogelijke periode die nodig is om de symptomen te bestrijden, kunnen bijwerkingen tot een minimum beperkt blijven (zie rubriek 4.2 en gastro-intestinale en cardiovasculaire risico’s hieronder).
Naproxen dient onder nauwkeurig medisch toezicht te worden toegediend aan patiënten met aandoeningen van het maagdarmkanaal in de anamnese en aan patiënten met stoornissen in de bloedstolling. Naproxen vermindert de plaatjesaggregatie en verlengt de bloedingstijd. Patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken dienen zorgvuldig te worden geobserveerd tijdens gebruik van naproxen. Patiënten die, naast naproxen, coumarinederivaten of heparine gebruiken hebben een verhoogd risico op bloedingen. De voordelen dienen in dat geval te worden afgewogen tegen de risico's. In ieder geval wordt gelijktijdig gebruik van naproxen met een hoge dosis heparine (of derivaten ervan) afgeraden.

Ernstige gastro-intestinale bijwerkingen kunnen voorkomen bij patiënten die prostaglandinesynthetaseremmende middelen gebruiken. Het risico op het ontstaan van maagdarmulcera of bloedingen neemt toe met de duur van het gebruik en dosering van naproxen. Dit risico is niet beperkt tot een bepaalde patiëntenpopulatie. Echter, bejaarden en verzwakte personen vertonen een slechtere tolerantie voor gastro-intestinale ulceraties of bloedingen dan anderen. De meeste fatale gastro-intestinale effecten die aan prostaglandinesynthetaseremmende middelen worden toegeschreven kwamen bij deze populatie voor.

Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet naproxen met omzichtigheid worden toegediend, speciaal als het een langdurige behandeling betreft. Er dient eveneens voor een voldoende diurese gezorgd te worden.

In geval van verminderde nierperfusie, wordt aangeraden de nierfunctie voor en tijdens de behandeling met naproxen te volgen. Ernstige nierinsufficiëntie is een contra-indicatie, zie "Contra-indicaties".

Tevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met leverinsufficiëntie.





Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer hoge doses naproxen worden toegediend aan oudere patiënten daar er aanwijzingen zijn dat de hoeveelheid niet aan eiwit gebonden naproxen toeneemt bij deze patiënten.
Anafylactoïde reacties doen zich meestal voor bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor naproxen, acetylsalicylzuur of andere prostaglandinesynthetaseremmende middelen. Ze kunnen zich echter eveneens voordoen bij patiënten zonder eerdere blootstelling aan of een bekende overgevoeligheid voor deze middelen.

Daar naproxen ontstekingsremmend, analgetisch en antipyretisch werkt, kunnen derhalve bepaalde infectiesymptomen gemaskeerd worden.

Wanneer een corticosteroïd door naproxen wordt vervangen en de substitutie gedeeltelijk of volledig plaatsvindt, dienen de gewone voorzorgsmaatregelen te worden toegepast die bij het staken van een corticosteroïdbehandeling in aanmerking komen.

Naproxen Pharmacin 250 mg tabletten wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 8 jaar. Evenzo kan Naproxen Pharmacin 500 mg tabletten niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 15 jaar.

Cardiovasculaire en cerebrovasculaire effecten
Patiënten met een geschiedenis van hypertensie en/of een milde of gematigde vorm van congestief hartfalen zullen nauwlettend gecontroleerd en geadviseerd moeten worden aangezien vochtretentie en oedeemvorming zijn gerapporteerd in associatie met een therapie met NSAID’s.

Gegevens uit klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van sommige NSAID’s (in het bijzonder bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik) geassocieerd kan worden met een klein toegenomen risico op trombose in de arteriën (bijvoorbeeld myocardinfarct of beroerte). Hoewel epidemiologische studies suggereren dat het gebruik van naproxen (1000 mg per dag) geassocieerd kan worden met een lager risico, kan enig risico niet worden uitgesloten.

Patiënten met hypertensie, die niet onder controle is, congestief hartfalen, vastgestelde ischemische hartziekte, perifere ziekte van de arteriën en/of cerebrovasculaire ziekte dienen alleen behandeld te worden met naproxen na zorgvuldige overweging. Dezelfde overweging dient gemaakt te worden voordat een langdurige behandeling wordt gestart bij patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (bijvoorbeeld hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en roken).

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De combinatie met andere prostaglandinesynthetaseremmers wordt ontraden, wegens de schadelijkheid van de combinatietherapie en het ontbreken van het bewijs voor een therapeutisch voordeel.






Naproxen kan de effecten van orale anticoagulantia en heparine doen toenemen (toenemend risico op bloedingen als gevolg van remming van de plaatjesaggregatie), zie verder rubriek "Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik". Met de kans op versterking van de effecten van sulfonylureumverbindingen (orale anti-diabetica) door verdringing van het plasma-eiwit dient rekening te worden gehouden.

Alleen uitzonderlijke hoge doses naproxen zouden het vrijkomen en de overdoseringsverschijnselen van thiopental en hydantoïnen kunnen veroorzaken.
Gelijktijdige toediening van probenecide verhoogt de plasmaspiegels van naproxen en verlengt duidelijk de halveringstijd in het plasma.

Ernstige verhoging van de toxiciteit van methotrexaat is waargenomen bij gecombineerde therapie met naproxen. Het mechanisme van de interactie is niet opgehelderd, een vermindering van de renale klaring van methotrexaat kan hierbij een rol spelen. Gecombineerde naproxen-methotrexaat therapie dient te worden vermeden.

Evenals dit het geval is bij andere soortgelijke middelen, is het niet uitgesloten dat het natriumdiuretisch effect van furosemide door naproxen wordt verminderd. Eveneens is melding gemaakt van vermindering van de renale lithiumklaring na toediening van deze middelen.

Tevens kan het anti-hypertensieve effect van propranolol en andere bètareceptorblokkerende middelen verminderd worden.
Zoals ook bij andere prostaglandinesynthetaseremmende middelen kan naproxen de kans op een nierfunctiestoornis vergroten indien tegelijkertijd toegediend met ACE-remmers (Angiotensine-Converting-Enzyme).

Bij het uitvoeren van bijnierschorsfunctie-testen wordt aanbevolen de behandeling met naproxen 48 uur te voren te onderbreken, daar interferentie met bepaalde reacties op 17- ketosteroïden mogelijk is.

Interferentie met bepalingen van 5-hydroxy-indoolazijnzuur in de urine is ook mogelijk.
In vitro studies hebben aangetoond dat naproxen het metabolisme van zidovudine (AZT) kan beïnvloeden. Echter in een kleine studie met gelijktijdig gebruik van naproxen en zidovudine gedurende 4 dagen werden geen significante veranderingen in de serumspiegels van zidovudine en diens glucuronidemetaboliet gezien. De klinische relevantie hiervan voor langdurig gelijktijdig gebruik van deze middelen is niet bekend.
Prostaglandinesynthetaseremmers zoals naproxen kunnen door hun effecten op renale prostaglandinen een verhoogde nefrotoxiciteit van ciclosporine veroorzaken.






Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding

Over de effecten in de dierproef bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Uit waarnemingen bij de mens blijkt dat naproxen evenals andere prostaglandine-synthetaseremmers een voortijdige sluiting van de ductus Botalli kan bewerkstelligen en de weeën kan remmen. Tenzij het absoluut noodzakelijk is, wordt het gebruik van naproxen tijdens de zwangerschap ontraden.
Naproxen wordt in de melk van zogende vrouwen teruggevonden. Naproxen dient daarom ook niet door zogende vrouwen te worden gebruikt.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Naproxen kan slaperigheid en duizeligheid veroorzaken. Dit kan in bepaalde gevallen consequenties hebben voor het vermogen tot het besturen van motorvoertuigen en/of het bedienen van gevaarlijke machines.



Bijwerkingen

Tijdens de medicatie met naproxen zijn de volgende nevenwerkingen en symptomen, die niet in alle gevallen tot staken van de therapie aanleiding gaven, in verschillende gradaties en frequenties waargenomen.

De meest vermelde bijwerkingen zijn:
- pyrosis, nausea, gevoel van onwelzijn in het epigastrium of het abdomen, obstipatie;
- ecchymosen, verminderd aggregatievermogen van de bloedplaatjes, verlengde bloedingstijd;
- perifeer oedeem, dyspnoe;
- hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, oorsuizen;
- huiderupties, pruritus.

Minder vermeld werden:
- braken, bloedverlies uit het maagdarmkanaal, ulcus pepticum; - stomatitis (zelden ulceratief), dorst, dyspepsie, diarree;
- purpura;
- hartkloppingen;
- gevoel van vertigo, troebel zien, verminderd gehoorvermogen;
- transpiratie.

Weinig of zelden werden vermeld:
- perforatie van het maagdarmkanaal, verminderde eetlust, niet-peptische ulcera; - gevoel van droge mond, keelirritaties;
- hematurie, daling van het hemoglobinegehalte en/of het hematokriet, aplastische of hemolytische anemie, trombocytopenie, granulocytopenie, agranulocytose;
- verhoogde bloeddruk, pollakisurie, proteïnurie, glomerulaire nefritis, interstitiële nefritis, papilnecrose, nefrotisch syndroom, nierinsufficiëntie;





- stijging van de transaminasen of van de alkalische fosfatasen, stijging van het bilirubinegehalte, icterus, hepatitis, waarbij enkele gevallen met fataal verloop, hyperkaliëmie;
- spierzwakte, slapeloosheid, nervositas, euforie, vermoeidheid, verminderd
concentratievermogen, cognitieve dysfunctie, lichte depressie, temperatuurverlaging;
- angioneurotisch oedeem, vasculitis, anafylactische reactie, eosinofiele pneumonie,
- alopecia, erythema multiforme, fotodermatitis, epidermale necrolyse, Stevens-
Johnson syndroom, porphyria cutanea tarda, epidermolysis bullosa.
Oedeemvorming, hypertensie en hartfalen zijn gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.

Gegevens uit klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van sommige NSAID’s, vooral bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik geassocieerd kan worden met een klein toegenomen risico op trombose in de arteriën (bijvoorbeeld myocardinfarct of beroerte) (zie rubriek 4.4.).

Overdosering

Symptomen bij overdosering kunnen bestaan uit misselijkheid, braken, buikpijn, slaperigheid, duizeligheid, desoriëntatie, diarree, maagbloeding, convulsies (zelden) en metabole acidose.
De behandeling bestaat in eerste instantie uit het voorkomen van absorptie door te laten braken en vervolgens water of limonade met geactiveerde kool (adsorbens) en natriumsulfaat (laxans) te laten drinken. Bij grote hoeveelheden is maagspoelen geïndiceerd, met achterlating van geactiveerde kool en natriumsulfaat.
De zuur-basestatus dient zorgvuldig te worden gevolgd in verband met het mogelijk ontstaan van een ernstige metabole acidose.
Verdere behandeling is ondersteunend en symptomatisch.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen
Naproxen is een prostaglandinesynthetaseremmend middel met analgetische en antipyretische eigenschappen. Deze eigenschappen zijn aangetoond door klinische studies bij de mens alsmede door klassieke dierproeven.
Zoals ook het geval is bij vergelijkbare stoffen, is het juiste werkingsmechanisme van de antiflogistische en andere effecten van naproxen nog onbekend.
Farmacokinetische eigenschappen





De absorptie uit het maagdarmkanaal is praktisch volledig en geschiedt vrij snel vanuit naproxen tabletten.
De eiwitbinding ligt hoger dan 99% bij normale doses en de halveringstijd in het plasma ligt in de orde van grootte van ongeveer 11-18 uur.

Ongeveer 95% van de toegediende dosis wordt met de urine uitgescheiden, hoofdzakelijk in de vorm van naproxen, 6-0-demetyl-naproxen of geconjugeerde vormen van genoemde stoffen.
Bij hogere doses verloopt de urinaire excretie sneller dan op grond van lineaire processen zou kunnen worden verwacht.

De maximale serumconcentraties van Naproxen Pharmacin worden na ongeveer 2 uur bereikt. De serumconcentratie na toediening van Naproxen Pharmacin 250 mg is na 2 uur ongeveer 37 gg/ml en na toediening van Naproxen Pharmacin 500 mg, na 2 uur ongeveer 79 gg/ml.

Na toediening van tweemaal daags 250 mg naproxen waren de naproxen concentraties in de synovialevloeistof meer dan de helft van de concentraties in het serum.
Synoviale concentraties van 6 tot 13 gg/ml zijn gevonden 15 uur na de laatste inname.
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek Er zijn geen bijzonderheden.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen
Polyvidon, maïszetmeel, lactose en magnesiumstearaat. Gevallen van onverenigbaarheid
Geen bijzonderheden.

Houdbaarheid

De houdbaarheidstermijn in flacon bedraagt 30 maanden en in strip 3 maanden.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

In het donker op een droge plaats bij kamertemperatuur (15-25°C) bewaren. Buiten bereik van kinderen houden.
Houdbaar tot en met de op de verpakking aangegeven datum vooraf gegaan door "Niet te gebruiken na" of "Exp".


Aard en inhoud van de verpakking
10 tabletten in een doordrukstrip en 3 strips in een kartonnen doosje.
Naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Pharmacin B.V.
Molenvliet 103
3335 LH Zwijndrecht

Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen
Ingeschreven in het Register onder:
RVG 22395 Naproxen Pharmacin 250 mg, tabletten
RVG 22396 Naproxen Pharmacin 500 mg, tabletten

Datering
8 mei 2008