Targocid
poeder voor injectievloeistof

Samenstelling
Targocid bevat als actieve stof teicoplanine.

Targocid 200:
flacon à 200 mg teicoplanine met een ampul met 3 ml water voor injectie.

Targocid 400:
flacon à 400 mg teicoplanine met een ampul met 3 ml water voor injectie.

Farmaceutische vorm
Poeder voor injectievloeistof.

Therapeutische indicaties

Matig ernstige tot ernstige infecties met grampositieve micro-organismen, zoals endocarditis, sepsis, osteomyelitis, lagere luchtweginfecties, infecties van huid en weke delen, hogere urineweginfecties bij patiënten met penicilline of cefalosporine allergie en met een hoog risico voor infecties met grampositieve micro-organismen en peritonitis als gevolg van CAPD.

Perioperatieve profylaxe bij patiënten met penicilline of cefalosporine allergie of met een hoog risico voor infecties met gram positieve micro-organismen (inclusief resistente stammen).

Voorts bij patiënten met infecties veroorzaakt door grampositieve micro-organismen, die resistent zijn tegen standaardtherapie (inclusief meticilline en cefalosporine) en bij patiënten met penicilline of cefalosporine allergie.

Dosering en wijze van toediening

De injectievloeistof kan i.m. of i.v. (als bolus of per infuus) worden toegediend.

Verbetering van het ziektebeeld treedt meestal binnen 48-72 uur op.
De duur van de behandeling hangt af van de ernst en het type van de infectie en de reactie van de patiënt.

Voor endocarditis en osteomyelitis wordt een behandeling van 3 weken of langer aanbevolen. Targocid dient niet langer dan 4 maanden te worden toegediend.

Neonaten (0-2 maanden):
Een aanvangsdosis van 16 mg/kg in één gift op de eerste dag, gevolgd door eenmaal per dag een onderhoudsdosis van 8 mg/kg. De doses dienen via een intraveneus infuus van 30 minuten te worden toegediend.

Kinderen van 2 maanden tot 12 jaar:
Daar teicoplanine bij kinderen tot 12 jaar sneller wordt uitgescheiden dan bij volwassenen, wordt aanbevolen om iedere 12 uur 10 mg/kg te geven voor de eerste 3 doses. Matig ernstige infecties kunnen verder behandeld worden met een dagdosis van 6 mg/kg. Bij ernstige infecties en bij kinderen met neutropenie met een dagdosis van 10 mg/kg.
De vervolgdosis dient in één gift via een 30 minuten durend infuus te worden toegediend.

Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar:
Bij matig ernstige infecties wordt op de eerste dag 400 mg (ca. 6mg/kg) Targocid toegediend. Op daaropvolgende dagen moet 200 mg (ca. 3 mg/kg) per dag worden gegeven. Bij ernstige infecties kan de dagdosis worden verhoogd tot 400 mg i.v.. In levensbedreigende situaties worden twee doses van 6 mg/kg met 12 uur tussenpauze gegeven op de eerste dag, gevolgd door 6 mg/kg per dag op daaropvolgende dagen.

Bejaarden:
Dosering als bij volwassenen. Als de nierfunctie is gestoord moet de dosis worden aangepast zoals hieronder aangegeven.
Controle van de plasmaconcentraties:

Wanneer bij volwassenen en kinderen met ernstige infecties de serumspiegel van teicoplanine gecontroleerd wordt, dient de minimale concentratie (gemeten onmiddellijk voor de volgende dosis) tussen 5 en 15 mg/I te bedragen.

Patiënten met nierfunctiestoornissen:
Gedurende de eerste drie dagen kan de normale dosis worden toegediend. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring: 40-60 ml/min) dient de dagdosis van Targocid vanaf de vierde dag gehalveerd te worden of om de andere dag gegeven te worden. Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 40 ml/min of bij patiënten die gehemodialyseerd worden) dient de dagdosis van Targocid vanaf de vierde dag op geleide van de creatinineklaring bepaald te worden:

Mannen:
lichaamsgewicht (kg) x (140-leeftijd)
---------------------------------------------------------------
72 x serumcreatinine (mg/100 ml)

of:

Cl=
lichaamsgewicht (kg) x (140 - leeftijd)
0.814 x serumcreatinine (umol/l)

Vrouwen:
0,85 van bovengenoemde waarde.

Omdat teicoplanine bijna volledig door de nieren wordt uitgescheiden, kan de onderhoudsdosis met ernstig gestoorde nierfunctie berekend worden volgens onderstaande formule:

D* =
Cla*xD
Cl(normaal)

CL*= creatinineklaring bij patiënten met nierfunctiestoornissen

D= normale dosis
D*= onderhoudsdosering voor patiënten met nierfunctiestoornissen.

Totdat meer klinische ervaring beschikbaar is, dienen patiënten met een creatinineklaring minder of gelijk aan 20 ml/min uitgesloten te worden van therapie met teicoplanine - tenzij gegarandeerd kan worden dat de serumconcentraties tijdens de therapie regelmatig gecontroleerd worden.
Teicoplanine wordt niet verwijderd door hemodialyse.

Teicoplanine is ook gebruikt bij patiënten met peritonitis, die een transperitoneale dialyse ondergingen. De gebruikelijke dosis bedroeg 50 mg per 2 literzak van de dialyse-oplossing gedurende de eerste 48 uur en daarna 25 mg per 2 literzak.

De uitscheiding van teicoplanine uit de peritoneale vloeistof verloopt traag.

Perioperatieve profylaxe bij volwassenen:
Bij operatieve ingrepen dient 400 mg intraveneus te worden toegediend tijdens het inleiden van de anaesthesie. Bij hartoperaties dient nog eens 400 mg intraveneus vlak na de operatie en 24 uur daarna gegeven te worden.

Gebruiksaanwijzing voor parenterale toediening
Zuig het oplosmiddel volledig op uit de bijgeleverde ampul en injecteer dit langzaam in de flacon. Rol de flacon zachtjes heen en weer om het poeder volledig op te lossen en schuimvorming te voorkomen. Als toch schuimvorming ontstaat dient men een kwartier te wachten tot dit verdwijnt.

Intraveneuze injectie:
Wanneer de injectievloeistof gemaakt is, wordt Targocid direct intraveneus en/of, na het aanbrengen van het infuus, in de infusievloeistof geïnjecteerd. Targocid kan snel, d.w.z. binnen een minuut worden ingespoten.

Intramusculaire injectie:
Wanneer de injectievloeistof gemaakt is, kan Targocid ook intramusculair worden toegediend.

Korte infusie:
Targocid wordt opgelost in 20-50 ml fysiologische zoutoplossing of isotone natriumlactaat oplossing en binnen 20-30 minuten toegediend.
Targocid injectievloeistof kan verdund worden met de volgende oplossingen: 0,9% natriumchloride injectie, samengestelde natriumlactaat injectie (Ringer-lactaat-oplossing), Ringer oplossing, 5% glucose oplossing, 0,18% natriumchloride / 4% glucose oplossing, dialyse-oplossingen met 1,36% of 3,86% glucose.

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor teicoplanine.
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Bij gebruik van teicoplanine gedurende een lange periode en bij patiënten met nierinsufficiëntie of patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere geneesmiddelen, die neurotoxische of nefrotoxische eigenschappen bezitten (zoals aminoglycosiden, colistine, amfotericine, ciclosporine, cisplatina, furosemide of etacrynezuur) wordt geadviseerd regelmatig hematologisch onderzoek en onderzoek van lever-, nier-, en gehoorfuncties te verrichten. Tot op heden is er echter nog geen bewijs voor een synergistisch toxische werking in combinatie met teicoplanine aangetoond. Teicoplanine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met overgevoeligheid voor vancomycine in de anamnese omdat de mogelijkheid van kruisovergevoeligheid bestaat. Het "Red Man" syndroom dat bij behandeling met vancomycine kan optreden is echter geen contra-indicatie voor het gebruik van teicoplanine.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn in klinisch onderzoek en in dierproeven geen interacties tussen teicoplanine en verschillende andere geneesmiddelen aangetoond.

Speciaal bij gelijktijdig gebruik van aminoglycosiden werd in klinisch onderzoek geen synergistische otoof nefrotoxiciteit aangetoond.

Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Over het gebruik van deze stof in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven.
Er is geen informatie beschikbaar over uitscheiding in de moedermelk.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en de bekwaamheid om machines te gebruiken Beïnvloeding door Targocid valt niet te verwachten.

Bijwerkingen

In een gering percentage van de patiënten werden de volgende bijwerkingen vastgesteld: Lokale reacties (pijn, flebitis, roodheid, abcessen). Overgevoeligheidsreacties (uitslag, erytheem, jeuk, koorts, bronchospasme, anafylaxie). Hematologische reacties (eosinofilie, trombocytopenie, leukopenie). Gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken, diarree). Lever- en nierfunctiestoornissen (voorbijgaande veranderingen in de transaminase of alkalische fosfatase waarden, voorbijgaande verhoging van het serumcreatinine), klachten van het CZS (duizeligheid, hoofdpijn) en klachten van de nervus vestibulo-cochlearis (gering gehoorverlies, oorsuizen of vestibulaire klachten).

Overdosering
Teicoplanine kan niet door hemodialyse of peritoneale dialyse worden verwijderd. De behandeling van overdosering dient symptomatisch te zijn. Verscheidene overdoses van 100 mg/kg per dag zijn per ongeluk aan 2 neutropenische kinderen van 4 en 8 jaar toegediend. Ondanks hoge plasmaspiegels van teicoplanine tot 300 mg/I waren er geen toxische symptomen.

Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:

Glycopeptide antibioticum, chemisch verwant aan vancomycine.

Werking:
Teicoplanine is een antibioticum voor parenterale (i.v. bolus of infuus en i.m.) toediening en is in het algemeen bactericide voor groeiende populaties.

Microbiologie:
Teicoplanine wordt afgescheiden door Actinoplanes teichomyceticus.
Het is werkzaam tegen zowel aerobe als anaerobe grampositieve micro-organismen. De gevoeligheid in vitro van micro-organismen voor teicoplanine (MRC in ug/ml) is weergegeven in de hiernavolgende tabel:

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: S.Aureus*
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)1-10 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: Epidermidis*
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)1-10 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: S.Pyogenes
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)0,1-1 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: S.Pneumoniae**
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)0,1-1 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: S.Viridans
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)0,1-1 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: S.Faecalis (Groep D)
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)0,1-1 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: C. Difficile
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)0,1-1 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen:L.Monocytogenes
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)1-10 ug/ml: 0

In vitro activiteit
Grampositieve micro-organismen: Corynebacteria
Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)1-10 ug/ml: 0

Een stijging van het inoculum van 103 tot 10' en de toevoeging van serum geven een 4- tot 8-voudige verhoging van de MRC. De activiteit wordt slechts in geringe mate beïnvloed door de pH.
De MBC is gewoonlijk 2-4 x hoger dan de MRC, behalve voor enterokokken, Listeria en enkele stammen coagulase-negatieve stafylokokken, voor welke uit de gevonden MRC en MBC waarden blijkt dat teicoplanine een bacteriostatische werking heeft. De werkzaamheid van teicoplanine berust op een remming van de celwandsynthese.
Een bactericide synergisme is in vitro aangetoond met aminoglycosiden en imipenem.
Resistentie tegen teicoplanine komt zelden voor; sommige stammen van S. haemolyticus hebben MRC-waarden, die op mogelijke resistentie wijzen. Teicoplanine selecteert geen resistente mutanten bij de plaatmethode ("one-step"). "Multi-step" resistentie werd bereikt na 11-14 passages.

Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:

Teicoplanine wordt toegediend per injectie. De biologische beschikbaarheid na een intramusculaire injectie is ruim 90% van die na een intraveneuze injectie.
Teicoplanine wordt bij gezonde vrijwilligers niet geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal na een orale dosis en ca. 40% van de toegediende dosis is in de faeces terug te vinden in een microbiologisch actieve vorm. Bij enkele patiënten met pseudomembraneuze colitis werd na bepaling van serumspiegels een minimale absorptie waargenomen.

Distributie:
Na parenterale toediening dringt teicoplanine snel in het weefsel door, met inbegrip van de huid, vetweefsel en bot. De hoogste concentraties worden bereikt in de nieren, de lever, de luchtpijp, de longen en de bijnieren.
Teicoplanine dringt slecht in de cerebrospinale vloeistof door. Teicoplanine dringt gemakkelijk door in blaasvocht en gewrichtsvloeistof.
Teicoplanine dringt eveneens binnen in de neutrofiele granulocyten en versterkt daar de bactericide activiteit. De erythrocyt wordt niet door teicoplanine gepenetreerd.
In de mens geven de gemeten plasmaniveau's na de intraveneuze toediening aan dat teicoplanine zich bifasisch verdeelt, met een snelle distributiefase (t1/2 = 0,3 uur), gevolgd door een trage distributiefase (t1/2 = 3 uur). De uitscheidingsfase is lang (t1/2 = 70-100 uur)
Teicoplanine is voor 90-95% gebonden aan plasma-eiwit. Het verdelingsvolume in de steady state is gelijk aan het totaal lichaamswater
(0,6 I/kg). Het verdelingsvolume in kinderen is niet substantieel verschillend van dat in volwassenen.
Bij een doseringsschema van 400 mg i.v. gevolgd door dagelijks 200 mg i.v. werden 1 uur na de toediening spiegels gevonden van gemiddeld 16 mg/I (dag 2) tot gemiddeld 19 mg/I (dag 12). De laagst gemeten waarde steeg van gemiddeld 3,8 mg/I (dag 2) tot 7,1 mg/I (dag 12).
Bij een doseringsschema van 400 mg i.v. gevolgd door dagelijks 200 mg i.m. werd na 8-12 dagen een minimale spiegel van 7,2 mg/I gemeten.

Bij een aantal neonaten werden in de aanbevolen dosering op de vijfde dag piekspiegels van 37L8,8 mg/I en dalspiegels van 12,6L5,7 mg/I gevonden.

Biotransformatie:
Ruim 97% van de toegediende dosis wordt in microbiologisch aktieve vorm in de urine uitgescheiden.
Eliminatie:Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de urine. De uitscheidingshalfwaardetijd bedraagt 70-100 uur. De uitscheiding bij kinderen is sneller.

Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride.

Houdbaarheid
Targocid is houdbaar tot de op de verpakking aangegeven datum. De houdbaarheid is 4 jaar.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

Targocid poeder voor injectievloeistof kan bij kamertemperatuur (15-25° C) bewaard worden. Klaargemaakte oplossingen en verdunde mengsels dienen bij voorkeur direct te worden gebruikt. Indien reconstitutie niet onder strikte aseptische condities plaatsvindt moet de houdbaarheid van het gereconstitueerde product vanuit microbiologisch oogpunt worden beperkt tot maximaal 24 uur, mits
bewaard in de koelkast (2-8° C).

Aard en inhoud van de verpakking

Targocid 200:
flacons à 200 mg in dozen met 10 stuks en respectievelijk 10 ampullen water voor injectie.

Targocid 400:
flacons à 400 mg in dozen met 5 stuks en respectievelijk 5 ampullen water voor injectie.

Naam en permanent adres of het in de handel brengen
officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor

Aventis Pharma B.V.
Bijenvlucht 30
3871 JJ HOEVELAKEN
Tel.: 033-2533911

Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen

Targocid poeder voor injectievloeistof is in het register ingeschreven onder:
RVG 15373 (Targocid 100)
RVG 13473 (Targocid 200)
RVG 15374 (Targocid 400).

11 juli 1995