SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vendep XR 37,5 mg, capsules met verlengde afgifte, hard Vendep XR 75 mg, capsules met verlengde afgifte, hard Vendep XR 150 mg, capsules met verlengde afgifte, hard

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Vendep XR capsules bevatten venlafaxinehydrochloride, overeenkomend met resp. 37,5, 75 of 150 mg venlafaxine.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsules met verlengde afgifte, hard.
37,5 mg capsules: wit tot gebroken wit korreltjes in een capsule met oranje bovenkapje en transparant onderkap.
75 mg capsules: wit tot gebroken wit korreltjes in een capsule met geel bovenkapje en transparant onderkap.
150 mg capsules: wit tot gebroken wit korreltjes in een capsule met oker bovenkapje en transparant onderkap.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
• Episode van een depressie in engere zin, in het bijzonder die met vitale kenmerken.
• Kortdurende behandeling van gegeneraliseerde angststoornis.
• Kortdurende behandeling van sociale angststoornis/sociale fobie.
• Behandeling van paniekstoornissen, met of zonder agorafobie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Episode van depressie in engere zin:
De aanbevolen dosering voor de behandeling van depressie ligt tussen 75 mg en 375 mg. De behandeling dient te beginnen met de laagst aanbevolen dosering. Enig effect zal bij behandeling met een doorgaans adequate dosering in de loop van
2-4 weken inzetten. Bij onvoldoende respons kan de dosering worden verhoogd tot 150 mg en verder verhoogd worden tot 225 en uiteindelijk 375 mg. Dosisophogingen dienen ongeveer eens per twee weken of meer plaats te vinden; het interval mag nooit minder dan 4 dagen bedragen. Wanneer dan na nog eens 2-4 weken geen respons optreedt. heeft verdere voortzetting geen zin.

Voortzetting/verlenging van de behandeling:
Het is algemeen aanvaard dat acute episodes van depressie in engere zin tenminste gedurende 4-6 maanden een voortgezette farmacologische behandeling behoeven. Bij sommige patiënten kan langere duur van de behandeling nodig zijn (zie rubriek 5.1).

De behandelend arts dient periodiek het nut van de voortgezette behandeling met venlafaxine te herevalueren.

Kortdurende behandeling van gegeneraliseerde angststoornis:
De aanbevolen dosering voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis ligt tussen de 75 en 225 mg. De werkzaamheid bij een voortgezette behandeling van gegeneraliseerde angststoornis langer dan 8 weken is niet aangetoond.

Kortdurende behandeling van sociale angststoornis/sociale fobie:
De aanbevolen dosering voor de behandeling van sociale angststoornis is 75 mg per dag. Bij patiënten die niet adequaat reageren op een dosis van 75 mg, kan de dosis worden verhoogd met 75 mg, met tussenpozen van minimaal 4 dagen, tot een maximum dosis van 225 mg. De werkzaamheid van venlafaxine bij de behandeling van sociale angststoornis is aangetoond in vier placebo gecontroleerde studies van 12 weken. De effectiviteit op lange termijn is niet vastgesteld.

Behandeling van paniekstoornissen:
De aanbevolen dosering voor de behandeling van paniekstoornissen is 75 mg per dag. De behandeling dient gestart te worden niet een dosis van 37,5 mg per dag gedurende de eerste 4 tot 7 dagen, waarna de dosis verhoogd moet worden tot 75 mg per dag. Bij patiënten die niet adequaat reageren op een dosis van 75 mg per dag kan de dosis worden verhoogd met stappen van 75 mg, niet tussenpozen van ongeveer 2 weken, maar van minimaal 4 dagen, tot een maximum dosis van 225 mg.

Handhaving/voortzetting/verlenging van de behandeling
De behandelend arts dient periodiek het nut van de voorgezette behandeling met venlafaxine te herevalueren. Patiënten met paniekstoornissen lijden vaak vele jaren aan deze stoornis en zulke patiënten behoeven gewoonlijk een lange-termijn behandeling. Venlafaxine is effectief gebleken bij paniekstoornissen voor lange-termijn behandeling gedurende 6 maanden.

Aanbevolen wordt de capsule tijdens de maaltijd in te nemen. Elke capsule dient in zijn geheel met vloeistof te worden ingenomen. De capsule moet niet worden gedeeld, fijngestampt, gekauwd of in water worden opgelost. Vendep XR moet eenmaal daags worden ingenomen, zoveel mogelijk op hetzelfde tijdstip, 's morgens of 's avonds.

Patiënten die worden behandeld met venlafaxine bevattende immediate-release tabletten kunnen worden omgezet naar Vendep XR en wel op de dichtstbijzijnde equivalente dosis (mg/dag). Individuele aanpassing van de dosering kan echter noodzakelijk zijn.

Patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie:
Patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie dienen lagere doses venlafaxine te krijgen. Het kan nodig zijn de behandeling bij deze patiënten te beginnen niet venlafaxine bevattende immediate- release tabletten. De totale dosering moet met 25-50% verlaagd worden voor patiënten met nierfunctiestoornissen met een glomulaire filtratiesnelheid van 10-70 ml/min. De totale dosis moet met 50% verlaagd worden voor hemodialysepatiënten. De toediening moet warden uitgesteld totdat de dialysesessie afgerond is.

Bij patiënten met een matig verstoorde Leverfunctie moet de dosis gehalveerd worden. Een grotere reductie van de dosering moet overwogen worden bij patiënten met ernstiger leverstoornissen.

Oudere patiënten:
Bij oudere patiënten dient met de laagst aanbevolen dosering begonnen te worden. Bij de individualisering van de dosering moet extra voorzichtigheid worden betracht hij verhoging van de dosis.

Stoppen met het gebruik:
Het is algemeen bekend dat onttrekkingsverschijnselen kunnen optreden bij antidepressiva. Daarom wordt geadviseerd om de dosis Venlafaxine geleidelijk af te bouwen en daarbij op de patiënt toe te zien. Bij patiënten die langer dan 6 weken venlafaxine gekregen hebben, moet de dosis gedurende een periode van tenminste 2 weken geleidelijk verminderd worden. Bij klinische studies is afgebouwd met 75 mg minder per dag op intervals van 1 week. De periode die nodig is om af te bouwen kan afhangen van de dosis, de behandelingsduur en de individuele patiënt.



Gebruik bij kinderen:
Veiligheid en effectiviteit hij patiënten onder de 18 jaar zijn niet onderzocht en derhalve wordt het gebruik hij dergelijke patiënten niet aangeraden (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor venlafaxine of voor één van de hulpstoffen
Venlafaxine dient niet gelijktijdig met een MAO-remmer te worden gebruikt of binnen 14 dagen na een MAO-remmer. Tussen venlafxine en de start met een
MAO-remmer dient 7 dagen gewacht te worden (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Vendep XR dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. En klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, een besluit wordt genomen om te behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.

Mogelijke interactie met MAO-remmers.
Bijwerkingen, waaronder ernstige, zijn gerapporteerd in geval behandeling met venlafaxine begonnen wordt kort na het stopzetten van de behandeling met
MAO-remmers en ingeval behandeling met een MAO-remmer begonnen wordt kort na het stopzetten van de behandeling met venlafaxine.
Gemeld zijn tremor, myoclonus, zweten, misselijkheid, braken, opvliegers, duizeligheid, hyperthermie met kenmerken lijkend op het maligne neuroleptica syndroom, serotonine-syndroom, insulten en dood. Bij gelijktijdige inname van selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI)/MAO-remmer zijn hyperthermie, rigiditeit, myoclonus, autonome instabiliteit met snelle fluctuaties van vitale functies, mentale statusveranderingen waaronder extreme agitatie, zich ontwikkelend naar delirium en coma, en kenmerken die lijken op een maligne neuroleptica syndroom gemeld.

Gezien deze reacties en de ernstige, soms fatale interacties die gerapporteerd zijn bij gecombineerd of onmiddellijk opeenvolgend gebruik van een MAO-remmer en andere antidepressiva met farmacologische eigenschappen gelijk aan die van venlafaxine, dient venlafaxine niet gelijktijdig met een MAO-remmer of binnen 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer gebruikt te worden. Na het stopzetten van de behandeling met Venlafaxine dient tenminste 7 dagen gewacht te worden alvorens behandeling met een MAO-remmer te beginnen.

Bij het starten van venlafaxine 14 dagen na een MAO-remmer verdient het aanbeveling te beginnen met een eenmaal daagse dosering van 37,5 mg venlafaxine gedurende de eerste paar dagen. Bovenstaande aanbevelingen aangaande de specifieke tijd tussen het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer en het starten van venlafaxine-behandeling zijn gebaseerd op gegevens over irreversibele MAO-remmers. De benodigde tijd tussen het stoppen met de reversibele MAO-remmer moclobemide en het starten van een behandeling met venlafaxine, zou minder dan 14 dagen kunnen zijn. Echter, gezien het risico op ongewenste reacties zoals hierboven beschreven voor MAO- remmers, dient een adequate wash-out periode te worden verzekerd als een patiënt wordt overgezet van moclobemide naar venlafaxine. Bij het vaststellen van een passende wash-out periode dienen zowel de farmacologische eigenschappen van moclobemide als de klinische beoordeling van de individuele patiënt door de arts in beschouwing te worden genomen.
Het risico van suïcide moet bij alle depressieve patiënten overwogen worden. Recepten voor venlafaxine dienen voor de kleinste hoeveelheid capsules geschreven te worden die verenigbaar is met een goede behandeling teneinde kans op een overdosis te verminderen.
Manie/hypomanie kan voorkomen bij een klein deel van de patiënten met stemmingsstoornissen die antidepressiva hebben gekregen, waaronder venlafaxine.
Tijdens premarketing, trad bij 0,2% van de patiënten die behandeld werden met venlafaxine voor sociale angststoornis de activatie van manie of hypomanie op. Zoals bij andere antidepressiva, dient venlafaxine met zorg te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie.
Convulsies komen zeer zelden voor. Net als bij andere antidepressiva is voorzichtig doseren alsmede regelmatige en strenge controle noodzakelijk bij epilepsie alsmede bij organische hersensyndromen.
Hoewel antidepressiva niet verslavend zijn, kan abrupt afbreken van de behandeling na langdurige toediening misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, malaise en hypomanie teweegbrengen.
Bij patiënten met levercirrose of een matig tot ernstig verstoorde nierfunctie was de klaring van venlafaxine en haar actieve metaboliet verminderd, waardoor de eliminatie-halfwaardetijd van deze stoffen langer werd.
Een lagere en minder frequente dosis kan noodzakelijk zijn. Bij dergelijke patiënten moet venlafaxine, net als alle andere antidepressiva, met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden.
In samenhang met antidepressiva, inclusief SSRI's, is een enkele keer melding gemaakt van gevallen van hyponatriëmie, secundair aan een "syndroom van onvoldoende antidiuretisch-hormoon-productie van voorbijgaande aard (SIADH, syndrome of inappropiate antidiuretic hormone release)". Gewoonlijk was dit het geval bij bejaarden en bij patiënten die diuretica gebruiken of op een andere wijze lijden aan volumedepletie.

In postmarketing onderzoek is in enkele zeldzame gevallen spontane melding gemaakt van SIADH tijdens het gebruik van venlafaxine bij bejaarden. Alhoewel de gemelde gebeurtenissen plaatsvonden in samenhang met behandeling met venlafaxine is geen oorzakelijk verband bekend hiermee. Zeldzame gevallen van hyponatriëmie zijn gerapporteerd tijdens behandeling met venlafaxine, doorgaans bij bejaarden, welke normaliseerden bij het staken van het gebruik van venlafaxine. Voorzichtigheid is geboden wanneer venlafaxine wordt gebruikt door bejaarden, in het bijzonder door patiënten die diuretica gebruiken of op andere wijze lijden aan volumedepletie.

Voorzichtig doseren alsmede regelmatige en strenge controle is noodzakelijk bij:

• mictiestoornissen (bijvoorbeeld prostaathypertrofie, hoewel problemen niet zijn te verwachten omdat de anticholinerge werking van venlafaxine slechts gering is);

• acuut nauwe-kamerhoekglaucoom, verhoogde intra-oculaire druk (ook hier weinig kans op problemen met venlafaxine vanwege de slechts geringe anticholinerge werking);
• lage bloeddruk;
• hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct waarbij de normale voorzorgsmaatregelen in acht dienen te worden genomen en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zorgvuldig dienen te worden gedoseerd.

Dosisgerelateerde bloeddrukverhoging is gerapporteerd bij sommige patiënten die met venlafaxine werden behandeld. Het meten van de bloeddruk wordt aanbevolen voor patiënten die venlafaxine gebruiken.

Een verhoogde hartslag kan voorkomen. Bij patiënten waar door onderliggende ziekten een verhoogde hartslag problemen zouden kunnen opleveren, dient voorzichtigheid te worden betracht.

Bij patiënten behandeld met venlafaxine die tenminste 3 maanden in placebo-gecontroleerde lange termijn studies werden behandeld kan een klinisch relevante verhoging van het serum cholesterol optreden. Bij langdurige behandeling dient gelet te worden op de serum cholesterolspiegels.

Indien hypercholesterolemie optreedt, dient een klinische afweging gemaakt te worden deze te behandelen, dan wel over te gaan op een ander antidepressivum.

Wanneer de depressieve fase van een manisch-depressieve psychose wordt behandeld, kan deze overgaan in de manische fase.
Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor antidepressiva.
Venlafaxine is niet onderzocht of gebruikt bij patiënten met een recente geschiedenis van een myocardinfarct of instabiele hartaandoeningen. Patiënten met een dergelijke diagnose werden systematisch uitgesloten van klinische studies.

Het risico van huid- en slijmvliesbloedingen kan verhoogd zijn bij patiënten die venlafaxine gebruiken. Zoals bij andere stoffen die de heropname van serotonine remmen dient venlafaxine voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico op deze plaatsen hebben.

De veiligheid en effectiviteit van venlafaxine therapie in combinatie met afslandkmiddelen, inclusief phentermine, is niet vastgesteld. Gelijktijdige toediening van venlafaxine hydrochloride en middelen voor gewichtsverlies wordt niet aangeraden. Venlafaxine hydrochloride, alleen of in combinatie met andere producten, is niet geïndiceerd voor gewichtsverlies.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
MAO-remmers: Venlafaxine dient niet gelijktijdig met een MAO-remmer te worden gebruikt of binnen 14 dagen na een MAO-remmer. Tussen venlafaxine en de start met een MAO-remmer dient 7 dagen gewacht te worden (zie rubriek 4.4).

Er is nog geen systematisch onderzoek gedaan naar het risico van het gebruik van venlafaxine in combinatie met andere middelen die invloed hebben op het CZS, behalve in het geval van onderstaande geneesmiddelen. Op basis van het werkingsmechanisme van venlafaxine en de kans op het serotonine syndroom, is voorzichtigheid geboden wanneer venlafaxine gelijktijdig toegediend moet worden met middelen die de serotonerge neurotransmitter systemen beïnvloeden.
De farmacokinetische eigenschappen van venlafaxine en 0-desmethylvenlafaxine veranderen niet wanneer gezonde proefpersonen venlafaxine, in een vast doseringsschema van 50 mg iedere 8 uur, samen met diazepam (enkelvoudige dosering van 10 mg) of lithium (enkelvoudige dosering van 600 mg) toegediend kregen. Toediening van venlafaxine had geen invloed op de psychomotorische en psychometrische effecten die geïnduceerd worden door diazepam.
Venlafaxine remde onder steady-state omstandigheden de totale orale dosis clearance van haloperidol, hetgeen resulteerde in een verhoging van de AUC van haloperidol. Daarbij steeg de van
haloperidol bij gelijktijdige toediening van venlafaxine, terwijl de eliminatie halfwaardetijd (t 4) onveranderd bleef. Een mechanisme dat deze waarneming verklaart is onbekend.
Imipramine remt gedeeltelijk de vorming van 0-desmethylvenlafaxine die via CYP2D6 tot stand komt. De totale concentratie van de twee actieve verbindingen (venlafaxine en 0- desmethylveniafaxine) was echter niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van imipramine, en aanpassing van de dosis is derhalve niet nodig. De farmacokinetische eigenschappen van imipramine en 2-OH-imipramine worden niet beïnvloed door venlafaxine. Wel werden de AUC, C,,,, en emir, van desimipramine met 35% verhoogd in aanwezigheid van venlafaxine. Er was een verhoging van de AUC van 2-OH-des-imipramine met een factor 2,5 - 4,5.
Cimetidine remde het first-pass metabolisme van venlafaxine maar had ogenschijnlijk geen effect op de vorming of eliminatie van 0-clesmethylvenlafaxine, wat in veel grotere hoeveelheden in de systemische circulatie aanwezig is. Het lijkt daarom niet noodzakelijk de dosering aan te passen als venlafaxine samen met cimetidine wordt toegediend. Bij oudere patiënten of bij patiënten met een gestoorde leverfunctie kan de interactie mogelijk meer uitgesproken zijn en bij dergelijke patiënten is klinische controle geïndiceerd als venlafaxine samen met cimetidine wordt toegediend.
Retrospectieve evaluatie van patiënten die in klinische studies gelijktijdig venlafaxine en bloeddrukverlagende middelen of hypoglycemica toegediend kregen. leverde geen aanwijzingen op die suggereerden dat een behandeling met venlafaxine onverenigbaar is met een behandeling met deze middelen.
Er is geen klinisch onderzoek gedaan naar het effect van het gebruik van een combinatie van venlafaxine en een ander antidepressivum.
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van een combinatie van venlafaxine en elektroshocktherapie.
De farmacokinetische profielen van venlafaxine, ODV en ethanol veranderen niet wanneer venlafaxine en ethanol (0,5 g/kg, één maal daags) werden toegediend aan gezonde vrijwilligers. De toediening van venlafaxine in een stabiel regime potentiëerde de psychomotore en psychometrische effecten, geïnduceerd door ethanol niet ten opzichte van dezelfde proefpersonen wanneer ze geen venlafaxine gebruikten. Toch dient patiënten te worden geadviseerd om net als bij andere centraal zenuwstelsel gerelateerde middelen, geen alcohol te gebruiken in combinatie met venlafaxine.
Er zijn rapporten van verhoogde clozapine-spiegels die tijdelijk waren geassocieerd met ongewenste voorvallen zoals insulten, volgend op de toediening van velafaxine.
Er zijn rapporten van verhoging van de prothrombinetijd, partiële tromboplastinetijd of INR als venlafaxine werd gegeven aan patiënten die warfarine therapie kregen.

Geneesmiddelen die CYP2D6 en CYP3A4 remmen
Venlafaxine wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet 0-desmethylvenlafaxine (ODV) onder invloed van CYP2D6. Op basis van het farmacokinetische profiel van venlafaxine bij patiënten die gelijktijdig een CYP2D6 remmer toegediend krijgen is een aanpassing van de dosis, in dergelijke gevallen, niet noodzakelijk. Interacties bij gelijktijdige inname van remmers van de twee belangrijkste eliminatieroutes CYP2D6 en CYP3A4 en venlafaxine zijn niet bestudeerd; gelijktijdig gebruik van bovenvermelde stoffen wordt daarom niet aanbevolen.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door Cytochroom P450
In vitro en/of in vivo studies geven aan dat venlafaxine een relatief zwakke inhibitor is van CYP 2D6 en dat venlafaxine CYP I A2, CYP2C9 en CYP3A4 niet remt.
Venlafaxine en 0-desmethylvenlafaxine worden voor 27% en 30% gebonden aan plasma-eiwitten. Interacties veroorzaakt door eiwitbinding van venlafaxine en haar belangrijkste metaboliet liggen dan ook niet in de lijn der verwachting.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

Er zijn nog onvoldoende gegevens over het gebruik van venlafaxine bij zwangere vrouwen. De beperkte ervaring tot nu toe wijst niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten op zwangerschap of ongeborene. Dierstudies met betrekking tot effecten op de zwangerschap en embryo-/foetale ontwikkeling zijn onvoldoende om veilig gebruik tijdens zwangerschap aan te tonen. Wanneer venlafaxine langdurig tot aan de partus is gebruikt moet rekening worden gehouden met het optreden van onthoudingsverschijnselen bij de pasgeborene.
Venlafaxine behoort niet te worden gebruikt gedurende de zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is.

Borstvoeding:

Venlafaxine gaat over in de moedermelk. Het is niet duidelijk wat de effecten hiervan op de zuigeling zijn. Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met venlafaxine wordt dan ook afgeraden.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Elk psychofarmacon kan het beoordelings- of denkvermogen aantasten, of de motorische vaardigheden verminderen. Patiënten moeten dan ook gewaarschuwd warden voor het gebruik van gevaarlijke machines, waartoe ook auto's behoren, totdat ze er redelijk zeker van zijn dat de behandeling in deze geen nadelige effecten heeft.

4.8 Bijwerkingen

Depressieve patiënten vertonen een groot aantal symptomen die samenhangen met of afhankelijk zijn van de klinische status van de ziekte. Het is daarom soms moeilijk te bepalen of de waargenomen symptomen voortkomen uit de ziekte zelf of een bijwerking zijn van het geneesmiddel.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De onderstaande bijwerkingen zijn verdeeld in de volgende categorieën:
Zeer Vaak: >1/10
Vaak: >1/100, <1/10
Soms: >1/1.000, <1/100
Zelden: >1/10.000, <1/1.000
Zeer zelden: <1/10.000

Algemene aandoeningen:
Vaak: asthenie/vermoeidheid
Soms: fotosensitiviteitsreactie
Zeer zelden: anafylaxie

Hart- en bloedvataandoeningen
Vaak: hypertensie. vasodilatatie (voornamelijk opvliegers)
Soms: hypotensie. posturale hypotensie, syncope, tachycardie
Zeer zelden : QT prolongatie, ventriculair fibrilleren, ventriculaire tachycardie (inclusief torsade de pointes)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: ecchymosis, slijmvliesbloedingen
Zelden: verlengde bloedingstijd. trombocytopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: verhoogd serum cholesterol bij 5,3% van de patiënten die tenminste 3 maanden behandeld werden), gewichtsverlies
Soms: abnormale leverfunctietests. hyponatriëmie, gewichtstoename
Zelden: SIADH

Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: minder eetlust, constipatie, misselijkheid, braken
Soms: veranderde smaak, bruxisme


Leveraandoeningen:
Zelden: hepatitis

Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: abnormale dromen, verlaagd libido, duizeligheid, droge mond, verhoogde spiertonus, insomnia, nervositeit, paresthesie, sedatie, tremor
Soms: apathie, hallucinaties, myoclonus
Zelden: convulsies, manische reacties, neuroleptisch maligne syndroom, serotonerg syndroom


Ademhalingsstelselaandoeningen:
Vaak: gapen
Zeer zelden: eosinofiele pneumonie, met symptomen zoals dyspnoe

Huidaandoeningen:
Vaak: zweten (inclusief nachtzweten)
Soms: uitslag, alopecia
Zeer zelden: Erythema multiforme, Stevens Johnson syndroom

Oogaandoeningen:
Vaak: abnormale accommodatie, mydriasis, visusstoornissen

Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: verstoorde mictie (vooral aarzelend)
Soms: urineretentie

Voortplantingsstelselaandoeningen:
Vaak: abnormale ejaculatie/orgasme (mannen), anorgasmie, erectiele dysfunctie Soms: abnormaal orgasme (vrouwen), menorrhagie

In postmarketing onderzoek zijn gemeld:
Hart- en bloedvataandoeningen: decompensatio cordis, aritmieën, pijn op de borst, hartfalen
Ademhalingsstelselaandoeningen: interstitiële pneumonie

Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: hemorragieën, inclusief cerebrale hemorragie, bloeddyscrasieën, inclusief agranulocytose, aplastische anemie, neutropenie en pancytopenie

Psychische stoornissen en zenuwstelselaandoeningen: agitatie, delirium, pulmonaire eosinofilie

Verder zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Algemene aandoeningen: hoofdpijn, buikpijn, rugpijn, griepachtig syndroom, pijn, infecties
Ademhalingsstelselaandoeningen: faryngitis, rhinitis, sinusitis

Alhoewel de gemelde gebeurtenissen plaatsvonden gedurende behandeling met Venlafaxine is geen oorzakelijk verband met Vendep XR bekend.

Onttrekkingsverschijnselen zijn geconstateerd bij zowel patiënten niet depressie als bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis of sociale angststoornis. Plotseling stoppen, dosisreductie of het geleidelijk stoppen met venlafaxine bij verschillende doses bleek in verband te staan met het ontstaan van onthoudings-symptomen, waarvan de frequentie steeg naarmate de dosis hoger lag en de behandelingsduur langer was geweest. Onder ander gemelde symptomen zijn angst, agitatie, verwarring, diarree. duizeligheid, droge mond, vermoeidheid, hoofdpijn. hypomanie, insomnia, misselijkheid, nervositeit, paresthesie, slaapstoornissen, zweten, vertigo en braken. In geval dat deze symptomen optraden waren deze meestal van korte duur, maar bij sommige patiënten was de duur enkele weken.
Meestal verdwenen de onthoudingssymptomen zonder behandeling.

4.9 Overdosering

In postmarketing onderzoek zijn fatale overdoseringen met venlafaxine gemeld, in het bijzonder in combinatie met alcohol en/of andere geneesmiddelen.
De meest voorkomende symptomen na overdosering bestaan uit slaperigheid, hoewel opwinding en onrust eveneens voor kunnen komen, maag-darmklachten als misselijkheid, braken en diarree, tremoren, (lichte) hypertensie en tachycardie. Veranderingen van het electrocardiogram (verlenging van het QT-interval, bundeltakblok, QRS-verbreding), sinus- en ventriculaire tachycardie, bradycardie, hypotensie, convulsies, vertigo en coma zijn gerapporteerd. De therapie bestaat uit absorptieverminderende maatregelen (zoals maagspoelen indien snel na ingestie bij een grote hoeveelheid of toediening van geactiveerde kool in combinatie met natriumsulfaat) en is verder symptomatisch. Indien er een risico is op aspiratie is de inductie van braken niet aanbevolen. Het hartritme en de vitale levenstekenen dienen in de gaten te worden gehouden. Venlafaxine en 0desmethylvenlafaxine zijn niet dialyseerbaar. Er is geen specifiek antidotum van venlafaxine bekend.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antidepressivum, ATC-code: NO6AX 16
Venlafaxine is een structureel nieuw antidepressivum dat chemisch niet verwant is aan tricyclische, tetracyclische of andere beschikbare antidepressiva.
Pre-klinisch onderzoek heeft aangetoond dat venlafaxine en haar belangrijkste metaboliet, 0desmethylvenlafaxine, de heropname van serotonine en noradrenaline sterk remt.
Venlafaxine remt ook zwak de heropname van dopamine.
Dierproeven tonen aan dat tricyclische antidepressiva de gevoeligheid van de noradrenerge preceptoren kunnen verminderen na chronische toediening. Venlafaxine en 0-desmethylvenlafaxine daarentegen verminderen de gevoeligheid van de noradrenerge p-receptoren na zowel acute toediening (enkelvoudige dosis) als chronische toediening. De klinische significantie van dit effect is nog niet bekend. Venlafaxine en haar belangrijkste metaboliet lijken equipotent te zijn wat betreft hun algehele werking op neurotransmitteropname. Venlafaxine heeft nagenoeg geen affiniteit tot muscarinecholinerge, I-11-histamine, of al receptoren bij de rat in vitro. Venlafaxine heeft geen monoamine- oxydase (MAO) remmende werking.

In een klinisch onderzoek werden poliklinische patiënten met een geschiedenis van terugkerende depressie, die gereageerd hadden op venlafaxine na 8 weken en waarbij de verbetering behouden bleef gedurende een initiële periode van 6 maanden open-label behandeling, willekeurig gerandomiseerd voor onderhoudsbehandeling gedurende 12 maanden met venlafaxine of een placebo. Significant minder patiënten die venlafaxine gebruikten gingen achteruit met betrekking tot symptomen van depressie in vergelijking met patiënten die placebo gebruikten.

Sociale angststoornis (sociale fobie)
De effectiviteit van velafaxine is onderzocht bij patiënten die voldoes aan de DSM-IV criteria voor sociale angststoornis. hi vier dubbel-blinde, placebo gecontroleerde parallel-groep studies van 12 weken, was venlafaxine effectiever dan placebo op de Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). De doses variëren van 75 mg tot 225 mg/dag.

Paniekstoornissen
De effectiviteit van Venlafaxine is beoordeeld in vier dubbelblinde, 10-12 weken durende, multicenter, placebo-gecontroleerde studies met volwassen poliklinische patiënten die voldeden aan de DSMIV criteria voor paniekstoornissen, met of zonder agorafobie. De patiënten kregen doses variërend van 75 tot 225 mg per dag.

In twee van de vier studies werd effectiviteit aangetoond. In één van deze studies was tijdens de duur van de studie 58% van de patiënten die behandeld werden met venlafaxine vrij van paniekaanvallen in vergelijking met 34% van de patiënten die behandeld werden met placebo. In de tweede studie waren deze percentages 67% in de venlafaxine-groep en 47% in de placebo-groep.
In een lange termijn studie werden de volwassen poliklinische patiënten. die aan de DSM-IV criteria voor paniekstoornissen voldeden en die op venlafaxine (75 tot 225 mg per dag) hadden geregeageerd gedurende een 12 weken durende open fase, willekeurig gerandomiseerd om ofwel door te gaan met dezelfde venlafaxine dosis, ofwel over te stappen op placebo voor observatie aangaande relapse
gedurende een 6 maanden durende dubbelblinde fase. Terugval (relapse) gedurende de dubbelblinde fase werd gedefinieerd als het hebben van 2 of meer paniekaanvallen met alle bijbehorende symptomen per week gedurende 2 opeenvolgende weken of het gestopt zijn met de behandeling wegens afname van effectiviteit. Patiënten die doorlopend met venlafaxine (75, 150 of 225 mg per dag) behandeld werden hadden significant minder terugvallen gedurende de daarop volgende 6 maanden dan de patiënten die met placebo behandeld werden.

5.2 Farmacokinetische gegevens

Absorptie:
Venlafaxine wordt bijna volledig geabsorbeerd en ondergaat extensief metabolisme, waarbij de actieve metaboliet 0-desmethylvenlafaxine wordt gevormd. De absolute biobeschikbaarheid van venlafaxine toegediend als capsule met verlengde afgifte is gelijk aan die na toediening van de immediate-release tablet: ongeveer 40-45%. Na toediening van gelijke dagelijkse doses venlafaxine, hetzij als immediate- release tablets twee keer per dag hetzij als capsule met verlengde afgifte éénmaal per dag, was de
ALÏC van zowel venlafaxine als 0-desmethylvenlafaxine gelijk. Na toediening van de capsule met verlengde afgifte worden de piekconcentraties in het plasma van venlafaxine en 0- desmethylvenlafaxine bereikt na ongeveer 6 en 9 uur. De piekconcentraties van venlafaxine zijn lager en de schommeling in de plasmaconcentraties enigszins minder dan na toediening van de immediate- release tablet.

Distributie:
Venlafaxine en 0-destnethylvenlafaxine worden voor ongeveer 27% en 30% gebonden aan plasma eiwitten.

Metabolisme:
Na absorptie ondergaat venlafaxine een uitgebreide presystemische metabolisering in de lever. De voornaamste metaboliet van venlafaxine is 0-desmethylvenlafaxine, maar venlafaxine wordt ook omgezet in N-desmethyl-venlafaxine, N,0-didesmethylvenlafaxine en andere, minder belangrijke metabolieten. Uit in vitro studies blijkt dat de vorming van
0-desmethylvenlafaxine wordt gekatalyseerd door CYP2D6 en dat de vorming van N-desmethylvenlafaxine wordt gekatalyseerd door CYP3A3/4.
Het metabolisme door CYP2D6 heeft geen consequenties voor de venlafaxine doseringen aan slechte of goede CYP2D6 metaboliseerders. In beide groepen is de totale blootstelling aan de actieve verbindingen (venlafaxine en
0-desmethylvenlafaxine) gelijk.

Uitscheiding:
Venlafaxine en 0-desmethylvenlafaxine worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de nieren. Circa 87% van een dosis venlafaxine komt binnen 48 uur in de urine terecht als onveranderd venlafaxine, ongeconjugeerd 0-desmethylvenlafaxine, geconjugeerd 0-desmethylvenlafaxine of andere ondergeschikte metabolieten.

Herhaalde dosering:
Bij herhaalde orale toediening worden steady-state concentraties van venlafaxine en 0- desmethylvenlafaxine bereikt binnen 3 dagen. Venlafaxine en
0-desmethylvenlafaxine vertonen over het doseringsgebied van 75 tot 450 mg per dag een lineaire kinetiek.
Er werd geen onverwachte accumulatie van venlafaxine of 0-desmethylvenlafaxine waargenomen bij chronisch gebruik door gezonde vrijwilligers.

Voedsel interacties en speciale patiëntengroepen:
Toediening van venlafaxine tezamen met voedsel heeft geen effect op de absorptie van venlafaxine of op de daarop volgende vorming van 0-desmethylvenlafaxine.
Het geslacht en de leeftijd van de proefpersoon hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek van venlafaxine. Bij patiënten van boven de zestig jaar werd een reductie van 20% van de klaring van 0-desmethylvenlafaxine waargenomen; dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde nierfunctie die vaak samengaat met het ouder worden.
Bij sommige patiënten met gecompenseerde levercirrose was de farmacokinetiek van zowel venlafaxine als 0-desmethylvenlafaxine aanzienlijk veranderd. De vermindering van zowel het metabolisme van venlafaxine als de eliminatie van
0-desmethylvenlafaxine resulteerde in hogere concentraties venlafaxine en
0-desmethylvenlafaxine in het plasma.
Bij patiënten met een matig tot ernstig verstoorde nierfunctie was de totale klaring van zowel venlafaxine als 0-desmethylvenlafaxine verminderd en de halfwaardetijd verlengd. De reductie in totale klaring was het meest uitgesproken bij patiënten met een creatinine-klaring van minder dan 30 ml/min.


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen bijzonderheden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule:
Suikerbolletjes, ethylcellulose (E462), hydroxypropylmethylcellulose (E464), dibutylsebacaat, talk (E553b), oliezuur, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, hydroxypropylcellulose.
Huls van de 37.5 mg capsule: Gelatine, natriumlaurylsulfaat, kleurstoffen cochenillerood (E124),
chinolinegeel (El 04) en titaniumdioxide (El 71).
Huls van de 75 mg capsule: Gelatine, natriumlaurylsulfaat, kleurstoffen oranjegeel S (E110), chinolinegeel (E104) en titaniumdioxide (E171).
Huls van de 150 mg capsule: Gelatine, natriumlaurylsulfaat, kleurstoffen zonsondergang geel (E110), chinolinegeel (El 04), patent blauw (E131) en titaniumdioxide (E171).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20, 28, 30, 50, 98 en 100 capsules in blisterverpakking (PVC/Aluminium).
50 en 100 capsules in een HDPE tablettencontainerverpakking met HDPE schroefdop en met zakje silicagel als droogmiddel.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNUING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Str. 1
22767 Hamburg
Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 34355, 34356, 34357