1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Carbosin 10 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Per flacon concentraat voor infusievloeistof respectievelijk 50 mg (10 mg/ml), 150 mg (10 mg/ml), 450 mg (10 mg/ml) of 600 mg {10 mg/ml) carboplatine.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Carbosin 10 mg/ml is bestemd voor uitgebreid en/of gemetastaseerd ovariumcarcinoom van epitheliale oorsprong.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De aanbevolen dosering van Carbosin 10 mg/ml bij volwassenen met een normale nierfunctie die niet eerder behandeld zijn, is 400 mg/m2 als een enkelvoudige i.v. dosis, toegediend door middel van een kortdurend (15 tot 60 min.) infuus.
De behandeling mag niet eerder dan na 4 weken worden herhaald.
Een vermindering van de aanvangsdosis met 20-25% wordt aanbevolen voor patiënten met risicofactoren als een eerdere behandeling met myelosuppressieve middelen en een algemeen slechte conditie (ECOG - Zubrod 2-4 of Karnofsky lager dan 80). Voor patiënten boven de 65 jaar kan, afhankelijk van de fysiologische toestand van de patiënt, een dosisaanpassing noodzakelijk zijn.
Bepaling van de hematologische nadir door middel van wekelijkse bloedtellingen tijdens de eerste behandeling wordt aangeraden voor eventuele toekomstige dosisaanpassingen.

Dosering bij nierinsufficientie
Bij ernstige, reeds bestaande nierinsufficientie is carboplatine gecontraindiceerd.
Bij lichte tot matige nierinsufficientie kan voor berekening van de toe to dienen dosis gebruik worden gemaakt van de onderstaande formules, die zijn gebaseerd op al dan niet voorafgaande chemotherapie, lichaamsoppervlakte (Opp), creatinineklaring (CKI) trombocytenaantal voorafgaande aan de behandeling (T voor) en het gewenste minimale trombocytenaantal na toediening van het geneesmiddel (T min).

A.: zonder voorafgaande chemotherapie

CKI (T voor - T min)

dosis = 0,091x ---- x ---------------x 100 + 86

Opp T voor

B. : na voorafgaande chemotherapie

CKI (T voor - T min)
dosis = 0,091x------- x -------------x 100 -17 + 86
Opp T voor

De dosis carboplatine wordt uitgedrukt in mg/m2, de creatinineklaring in ml/min, lichaamsoppervlakte in m2 en het trombocytenaantal in cellen/pi.
Iedere vervolgdosis carbopiatine wordt berekend door middel van formule B.

4.3 Contra-indicaties
Reeds bestaande ernstige nierfunctiestoornis, ernstige myelosuppressie, ernstige allergische reacties op platinaverbindingen of mannitol in de anamnese.

4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Carboplatine mag siechts worden toegediend onder strenge controle van een arts die gespecialiseerd is in het gebruik van cytostatica, bij voorkeur in inrichtingen waar men ervaringen heeft met dergelijke therapieën.
De behandelende arts dient kennis te dragen van de richtlijnen voor het op juiste wijze omgaan met het vernietigen van oncolytica (cytostatica).
De myelosuppressie onder invloed van carboplatine hangt nauw samen met de renale klaring: patiënten met een abnormale nierfunctie of patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere eventueel nefrotoxische geneesmiddelen zullen waarschijnlijk een ernstiger en langduriger myelosuppressie ondervinden.
De nierfunctie dient om deze reden voor en tijdens de therapie nauwkeurig te worden bepaald.
Onder normale omstandigheden dient het toedienings schema van carbopiatine niet vaker dan eenmaal per maand te worden herhaald.
Trombocytopenie, leukopenie en anemie kunnen optreden na toediening van carbopiatine. Voor, tijdens en na de behandeling met carbopiatine dienen regelmatig hematologische tellingen te worden uitgevoerd. Wekelijkse tellingen, om de hematologische nadir te bepalen met het doel tot eventuele dosisaanpassingen te komen, worden aanbevolen.
Er zijn onvoldoende gegevens over de dosering en het tijdstip van toediening bij combinatietherapie. Behandeling met transfusies kan nodig zijn bij patiënten die ernstige myelosuppressie ondervinden.

Carboplatine kan misselijkheid en braken veroorzaken. Behandeling met anti-emetica is geschikt om de frequentie en de ernst hiervan te verminderen.
Nierfunctievermindering kan voorkomen tijdens de behandeling met carboplatine.
Evenals bij andere platina-coordinatieverbindingen zijn bij carboplatine allergische en anafylactoide reacties beschreven. Deze kunnen reeds binnen enkele minuten na toediening optreden en moeten met de daarvoor geschikte middelen worden behandeld.
De carcinogeniteit van carboplatine is niet onderzocht, maar van verbindingen met overeenkomstige werkingsmechanismen en mutageniteit zijn carcinogene eigenschappen beschreven.
Naast de reeds eerder genoemde controle van het bloedbeeld en de nierfunctie dienen neurologische controles routinematig te worden uitgevoerd.
Contraceptieve maatregelen moeten worden genomen tijdens en gedurende 3 maanden na het staken van de behandeling met carboplatine.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het wordt aangeraden om carboplatine niet met aminoglycosiden of met andere nefrotoxische verbindingen te combineren, hoewel er geen klinische aanwijzingen zijn, dat de nierfunctie hierdoor additief wordt verminderd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Over het gebruik van deze stof in de zwangerschap bij de mens zijn onvoldoende gegevens bekend om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens de zwangerschap mogelijk. In dierproeven is dit geneesmiddel schadelijk gebleken. Het is niet bekend of carboplatine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mag tijdens de behandeling met carboplatine geen borstvoeding gegeven worden.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Gezien het frequent optreden van misselijkheid en braken dient autorijden en het bedienen van machines te worden ontraden.

4.8 Bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Myelosuppressie is de dosisbeperkende toxiciteit van carboplatine. Bij de maximaal getolereerde dosis van carboplatine, toegediend als enkelvoudig middel, treedt bij 34% (28-40%) van de patiënten trombocytopenie op met als nadir minder dan 50.000 plaatjes/mm3. Dit minimum treedt gewoonlijk op tussen dag 14 en 21, met een herstel binnen 35 dagen na het begin van de therapie. Leukopenie met een nadir (dag 14-28) van 2000 cellen/mm3 treedt op bij 20% (16-26%) van de patiënten, met een trager herstel (gewoonlijk binnen 42 dagen gerekend vanaf het begin van de therapie). Een hemoglobinedaling onder 5.9 mmol/L wordt bij 48% (41-54%) van de patiënten waargenomen.

Myelosuppressie kan ernstiger en langduriger zijn bij patiënten met nierinsufficientie, uitgebreide voorgaande behandeling, matige algemene conditie en leeftijd boven 65 jaar.
De myelosuppressie is gewoonlijk reversibel en niet cumulatief wanneer carboplatine als enkelvoudig middel wordt gebruikt in de aanbevolen dosering en frequentie.
Infecties en hemorragische complicaties zijn bij respectievelijk 4% en 6% van de patiënten beschreven. (Zie ook 4.4 "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").

Nefrotoxiciteit
Nefrotoxiciteit is gewoonlijk niet dosisbeperkend bij patiënten die met carboplatine worden behandeld. Desalniettemin kunnen verhoogde bloedureum- of serumcreatininespiegels optreden bij ongeveer 16% (13-20%) van de patiënten.
Nierfunctieverslechtering, gedefinieerd als een afname van de creatinineklaring tot minder dan 60 milmin. kan bij ongeveer 25% (19-31%) van de patiënten worden gezien. Het optreden en de ernst van de nefrotoxiciteit kan toenemen bij patiënten die reeds voor de behandeling een verminderde nierfunctie
hebben.
Het is niet bekend of een geschikt hydratatieschema dit effect kan voorkomen, maar dosisvermindering of staken van de therapie is vereist indien grote veranderingen in de nierfunctietesten worden gezien. Afname van de verschillende serumelectrolyten (magnesium, kalium en zelden calcium) is beschreven na behandeling met carboplatine maar had geen klinische gevolgen.
Gastro-intestinale toxiciteit
Misselijkheid zonder braken treedt op bij ongeveer 25% (21-29%) van de patienten; braken treedt op bij 50% (49-58%) waarvan eenderde deel ernstig. Misselijkheid en braken verdwijnen gewoonlijk binnen 24 uur na de behandeling.

Allergische reacties
Bij minder dan 2% (1-3%) van de behandelende patiënten zijn allergische reacties beschreven (erythemateuze rash, koorts zonder andere aanwijsbare oorzaak en jeuk). Anafylactoide reacties zijn bij enkele patiënten beschreven.
Ototoxiciteit
Bij 15% (6-35%) van de patiënten die met carboplatine worden behandeld treedt een klinisch niet relevante afname van het gehoor op in het hoge frequentie gebied (4000-8000 Hz), hetgeen kon worden bepaald door middel van een audiogram. Bij 1% (0,5-2,3%) treden wel klinische symptomen op die zich meestal uiten in tinnitus.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met cisplatine en daardoor gehoorstoornissen ontwikkelden, kan na toediening van carboplatine de vermindering van het gehoor voortbestaan of verergeren. Neurotoxiciteit
Het optreden van perifere neuropathieen na behandeling met carboplatine is 6% (4-9%). Bij de meerderheid van de patiënten is de neuropathie beperkt tot paresthesie en verminderde peesreflexen. De frequentie en intensiteit van deze bijwerking is groter bij patiënten die eerder zijn behandeld met
cisplatine.
Paresthesie die reeds bestaat voordat met de therapie met carboplatine wordt begonnen kan voortbestaan of verergeren tijdens deze behandeling, vooral als er verband bestaat met een eerdere behandeling met cisplatine.

Overige bijwerkingen

Oculaire bijwerkingen na gebruik van carboplatine zijn beschreven bij 12 patiënten (amblyopia bij 8, conjunctivitis bij 2, glaucoom bij 1, en papillitis bij 1). In de meeste gevallen verdwenen deze verschijnselen spontaan na staken van de therapie. Bij hogere dan normale doseringen is in zeldzame
gevallen gezichtsuitval gemeld bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Licht tot matig afwijkende leverfunctietesten zijn beschreven bij ongeveer eenderde van de patiënten met normale uitgangswaarden.
De alkalische fosfatase is vaker verhoogd dan SCOT, SGPT of het totale bilirubine. In de loop van de behandeling herstellen deze waarden zich spontaan.
Ook zijn smaakveranderingen, alopecia, koorts en rillingen beschreven.
Tevens is er een geval gemeld van hemolytisch-uremisch syndroom.

4.9 Overdosering

Er is geen antidotum bekend voor de effecten ten gevolge van een overdosering van carboplatine.
Complicaties op het gebied van myelosuppressie, lever- en nierfunctievermindering en verlies van visus kunnen worden verwacht.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Carboplatine is een analogon van het oncolyticum (cytostaticum) cisplatine. Carboplatine gaat evenals cisplatine een reactie aan met nucleofiele bindingsplaatsen van DNA en veroorzaakt kruisverbindingen binnen en tussen DNA.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na toediening van carboplatine is er een lineair verband tussen de dosis en de concentratie in plasma
van het totale en het vrije ultrafiltreerbare platina. De terminate halfwaardetijd voor de eliminatie van het vrije ultrafiltreerbare platina en carboplatine zijn bij de mens respectievelijk ongeveer 6 ± 0,9 uur en 1,5
± 0,1 uur.
Tijdens de initiële fase is het meeste van het vrije ultrafiltreerbare platina aanwezig in de vorm van carboplatine. De terminate halfwaardetijd van het totale platinagehalte in plasma is groter dan 24 uur.
87 ± 4% van het platina in het plasma is in de eerste 24 uur na toediening aan eiwit gebonden.
Carboplatine wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 67 ± 2% van het toegediende carboplatine binnen 24 uur wordt teruggevonden. Het grootste deel wordt in de eerste 6 uur uitgescheiden. De totale lichaamsklaring en de renale kiaring van het vrije ultrafiltreerbare platina
correleert met de glomerulaire filtratiesnelheid maar niet met de tubulaire secretie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen nadere bijzonderheden.

6 Farmaceutische gegevens

6.1 Lijst van hulpstoffen
Carbosin 10 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, bevat als hulpstoffen mannitol en water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Naalden en intraveneuze toedieningssets die aluminium delen bevatten die in contact met carboplatine kunnen komen, dienen niet te worden gebruikt voor de bereiding van de oplossing of verdunning of voor toediening.
Aluminium reageert met carboplatine waardoor een neerslag kan worden gevormd of de werkzaamheid kan worden verminderd.

6.3 Houdbaarheid
Gebruik Carbosin 10 mg/ml niet meer na de datum op de verpakking achter 'exp'. De eerste twee cijfers geven de maand aan, de laatste cijfers het jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C, buiten de invloed van licht.
Houdbaarheid na verdunnen: 3 uur bij bewaren beneden 25°C en buiten invloed van licht 24 uur bij bewaren bij 2-8 °C

Carbosin 10 mg/ml buiten bereik en zicht van kinderen bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Carbosin 10 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, wordt geleverd in bruine glazen flacons met rubberen doppen (teflon gecoate chlorobutyl), bevattende 50 mg (10 mg/ml), 150 mg (10 mg/ml), 450 mg (10 mg/ml) of 600 mg (10 mg/ml) carboplatine.

6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Verdunning van Carbosin 10mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Het concentraat moet verder worden verdund met glucose 5% of met NaCl 0,9% tot een geschikt volume met een minimale concentratie van 0,5 mg/ml.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 23244, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg, 150 mg, 450 mg en 600 mg.