Bijsluiter: Revlimid-Celgene Europe

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Revlimid 5 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide.

Hulpstof:
Elke capsule bevat 147 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.
Witte capsules, met “REV 5 mg” erop gedrukt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en bewaakt onder toezicht van artsen met ervaring in het behandelen van multipel myeloom (MM).
Toediening
Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. De capsules mogen niet worden gebroken en er mag niet op worden gekauwd. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water. De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen. Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.

Aanbevolen dosis
De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 - 21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen. Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast (zie rubriek 4.4).
De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/l is.
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling Aanpassingen van de dosis, zoals hieronder aangegeven, worden aanbevolen bij neutropenie graad 3 of 4 of trombocytopenie graad 3 of 4, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.

• Stappen dosisverlaging


Aanvangsdosis
25 mg
Dosisniveau 1
15 mg
Dosisniveau 2
10 mg
Dosisniveau 3
5 mg

• Aantal trombocyten
Trombocytopenie
Verandering aantal trombocyten Aanbevolen handelswijze
Eerste afname tot < 30 x 109/l Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Herstel tot k 30 x 109/l Behandeling met lenalidomide hervatten
met dosisniveau 1
Voor elke volgende afname tot lager dan Behandeling met lenalidomide
30 x109/l onderbreken
Herstel tot k 30 x 109/l Behandeling met lenalidomide hervatten
met het eerst lagere dosisniveau
(dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Neutropenie
De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.

Pediatrische patiënten
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0-17 jaar.

Verandering aantal neutrofielen Aanbevolen handelswijze
Eerste afname tot < 0,5 x 109/l Behandeling met lenalidomide
onderbreken
Herstel tot k 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de enige waargenomen toxiciteit is
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag de aanvangsdosis

Herstel tot k 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn waargenomen
Behandeling met lenalidomide hervatten met eenmaal per dag dosisniveau 1

Voor elke volgende afname tot lager dan < 0,5 x 109/l
Herstel tot k 0,5 x 109/l Behandeling met lenalidomide hervatten
met het eerst lagere dosisniveau
(dosisniveau 2 of 3) eenmaal per dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Oudere patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van lenalidomide. Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 86 jaar oud (zie rubriek 5.1). Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder was in de lenalidomide/dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/dexamethasongroep. Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.

Toepassing bij patiënten met verminderde nierfunctie

Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.
De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van de behandeling aanbevolen voor patiënten met een verminderde nierfunctie.

Nierfunctie (CLcr): Milde nierfunctiestoornis (CLcr ? 50 ml/min)
Dosisaanpassing: 25 mg eenmaal per dag (volledige dosis)

Nierfunctie (CLcr): Matige nierfunctiestoornis (30 ? CLcr < 50 ml/min)
Dosisaanpassing: 10 mg eenmaal per dag*

Nierfunctie (CLcr): Ernstige nierfunctiestoornis
Dosisaanpassing: 15 mg om de dag (CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)

Nierfunctie (CLcr): Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)
Dosisaanpassing: 15 mg, 3 maal per week, telkens na dialyse

* De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt.

Toepassing bij patiënten met verminderde leverfunctie
Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met een verminderde leverfunctie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.

4.3 Contra-indicaties
• Zwangere vrouwen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, kan een teratogeen effect van lenalidomide niet worden uitgesloten.
Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden
Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet:
• Leeftijd k 50 jaar en door natuurlijke oorzaak k 1 jaar niet gemenstrueerd*
• Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog
• Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie
• XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus.
* Het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit.

Counseling
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan:
• De patiënt begrijpt het potentiële teratogene risico voor het ongeboren kind
• Zij begrijpt de noodzaak van effectieve contraceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling
• Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve contraceptie opvolgen
• Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen
• Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie
• Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd
• Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt
• Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken. Mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:
• Zij moeten het potentiële teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden
• Zij moeten de noodzaak begrijpen om een condoom te gebruiken als zij seksueel contact hebben met een vrouw die zwanger kan worden.
Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren:
• De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen
• De patiënt heeft de hierboven genoemde voorwaarden bevestigd

Contraceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden. Als de patiënt nog geen effectieve contraceptie toepast, moet deze voor advies over contraceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat contraceptie kan worden gestart.
De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden:
• Implantaat
• Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS)
• Depot medroxyprogesteronacetaat
• Tubaire sterilisatie
• Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve spermaonderzoeken
• Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5). Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld. Het risico op veneuze trombo-embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4-6 weken voortduren. De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.
Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.

Zwangerschapstesten
In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven. Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.
Voorafgaand aan het starten van de behandeling
Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve contraceptie heeft toegepast. De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.

Follow-up en einde van behandeling
Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling. De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.

Mannen
Het is niet bekend of lenalidomide aanwezig is in sperma. Daarom moeten alle mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.
Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloed- of spermadonor zijn.

Voorlichtingsmateriaal
Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan professionele zorgverleners, om de waarschuwingen over de potentiële teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over contraceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten. De arts moet de volledige informatie voor de patiënt over het potentiële teratogene risico en de strenge maatregelen ter voorkoming van zwangerschap, zoals die zijn beschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap, geven aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien van toepassing, aan mannelijke patiënten.

Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Veneuze trombo-embolie
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (pulmonale embolie, PE) (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen. Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen. Een hemoglobineconcentratie boven 13 g/dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen. Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie. Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen. Profylaxe met antitrombosemiddelen, zoals laagmoleculaire heparines of warfarine, dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.

Neutropenie en trombocytopenie
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1 % bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij febriele episodes direct moeten melden. Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2). De arts dient in geval van neutropenie bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen.
De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op tekenen en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechiën en epistaxis. Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).
Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.

Nierfunctiestoornis
Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. Daarom is het van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Schildklierfunctie
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen.

Perifere neuropathie
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt. Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met lange-termijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten.

Tumorlysissyndroom
Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden.

Lactose-intolerantie
Revlimid capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules
Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Orale anticonceptiva
Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd. Het is bekend dat dexamethason een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt. Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn. Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Resultaten van in vitro onderzoek naar de metabolisatie bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddeleninteracties bij mensen. In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.

Warfarine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide. Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason). Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is

onbekend. Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.

Digoxine
Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide/dag verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%]. Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason). Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4)
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Een teratogeen effect van lenalidomide kan niet worden uitgesloten.
Er zijn voor lenalidomide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Daarom is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie. Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over de aanwezigheid van lenalidomide in het sperma van mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken. Daarom moeten mannelijke patiënten die lenalidomide innemen, condooms gebruiken als hun partner zwanger kan worden en geen contraceptie toepast.

Borstvoeding
Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Lenalidomide kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
In twee fase III, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/dexamethason. De mediane duur van de blootstelling aan de onderzoeksbehandeling was in de lenalidomide/dexamethason-groep significant langer (44,0 weken) dan in de placebo/dexamethasongroep (23,1 weken). Het verschil kan worden verklaard door een lager percentage stopzettingen van de onderzoeksbehandeling vanwege een verminderde ziekteprogressie bij de patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide/dexamethason (39,7%) vergeleken met de placebo/dexamethasonpatiënten (70,4%).

Bij 325 patiënten (92%) in de lenalidomide/dexamethason-groep trad ten minste één bijwerking op, vergeleken met 288 patiënten (82%) in de placebo/dexamethason-groep.

De ernstigste bijwerkingen waren:
• Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
• Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)
De meest frequent waargenomen bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de lenalidomide/dexamethason-groep vergeleken met de placebo/dexamethason-groep waren neutropenie (39,4%), vermoeidheid (27,2%), asthenie (17,6%), constipatie (23,5%), spierkramp (20,1%), trombocytopenie (18,4%), anemie (17,0%), diarree (14,2%) en huiduitslag (10,2%).
De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (k 1/10); vaak (k 1/100, < 1/10); soms (k 1/1.000, < 1/100); zelden (k 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000 inclusief geïsoleerde meldingen). In de meeste gevallen was er geen significant verschil in incidentie van specifieke bijwerkingen in de twee behandelingsarmen. Alleen de met een * gemarkeerde bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de lenalidomide/dexamethason-arm dan in de placebo/dexamethason-arm.

Bijwerkingen (Adverse Drug Reactions, ADR’s) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason:

Onderzoeken
Soms: Verlengde protrombinetijd, verleng ing van de geactiveerde partiële tromboplastine
tijd, toename van de International Normalised Ratio (INR), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed, verhoogd C-reactieve proteïne, positief voor antilichamen tegen cytomegalovirus

Hartaandoeningen
Vaak: Atriumfibrillatie, palpitaties
Soms: Hartfalen, longoedeem, hartklepinsufficiëntie, atriumfibrilleren, aritmie,
ventriculaire trigeminie, bradycardie, tachycardie, verlengd QT-interval, sinustachycardie
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Soms:Chromosoomafwijkingen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Neutropenie*, trombocytopenie*, anemie*
Vaak: Febriele neutropenie, pancytopenie, leukopenie*, lymfopenie*
Soms: Granulocytopenie, hemolytische anemie, autoimmune hemolytische anemie,
hemolyse, hypercoagulatie, coagulopathie, monocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: Cerebrovasculair accident, syncope, perifere neuropathie, neuropathie, perifere
sensorische neuropathie, duizeligheid, ageusie, dysgeusie, paresthesie, hoofdpijn, tremor*, hypo-esthesie*, slaperigheid, geheugenstoornissen
Soms: Intracraniale hemorragie, intracraniale veneuze sinustrombose, beroerte
veroorzaakt door trombose, cerebrale ischemie, voorbijgaande ischemische aanval, leuko-encefalopathie, neurotoxiciteit, polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, dysesthesie, afonie, dysfonie, aandachtsstoornis, ataxie, evenwichtsstoornissen, posturale duizeligheid, branderig gevoel, pijn in de cervicale wortel, dyskinesie, hyperesthesie, motorische dysfunctie, myasthenisch syndroom, orale paresthesie, psychomotorische hyperactiviteit, anosmie


Oogaandoeningen
Vaak: Wazig zien, cataract, minder scherp zien, sterker tranende ogen
Soms: Blindheid, retina-arteriosclerose, retina-adertrombose, keratitis, gezichtsstoornis,oedeem van het ooglid, conjunctivitis, oogpruritus, rode ogen, oogirritatie, droge ogen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak: Vertigo
Soms: Doofheid, hypoacusie, tinnitus, oorpijn, oorpruritus

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: Longembolie, dyspnoe*, inspanningsdyspnoe, bronchitis, hoesten, faryngitis,
nasofaryngitis, heesheid, hikken
Soms: Bronchopneumopathie, astma, ademnood, pulmonale congestie, pleurapijn, nasale congestie, verhoogde keelafscheiding, laryngitis, sinuscongestie, sinuspijn, rinorroe, droge keel

Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: Constipatie, diarree, misselijkheid, gewichtstoename en -afname
Vaak: Braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, gastritis, opgezette buik, buikpijn,stomatitis, droge mond, flatulentie
Soms: Hemorragie van het maagdarmkanaal, hemorragie veroorzaakt door een
maagdarmzweer, oesofagitis, gastro-oesofageale refluxaandoening, colitis, typhlitis, gastroduodenitis, aptyalisme, proctitis, gastro-enteritis, oesofaguspijn, dysfagie, odynofagie, hemorroïden, epigastrische klachten, afteuze stomatitis, cheilitis, glossodynie, gingivitis, lipzweren, tongzweren, pijn in de mond, tand- /kiespijn, gevoelige tanden, tandvleesbloedingen, orale hypo-esthesie, lippijn, beslagen tong

Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: Nierinsufficiëntie
Soms: Acuut nierfalen, urinefrequentie, necrose van de niertubuli, cystitis, hematurie,urineretentie, dysurie, verworven Fanconi-syndroom, urine-incontinentie, polyurie, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedcreatinine, nocturie

Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: Huiduitslag*
Vaak: Gezichtsoedeem, droge huid, pruritus*, erytheem, folliculitis, hyperpigmentatie van de huid, exantheem, overmatige transpiratie, nachtelijk transpireren, alopecia
Soms: Erythema nodosum, urticaria, eczeem, erythrosis, erythemateuze huiduitslag,
jeukende huiduitslag, papuleuze huiduitslag, hyperkeratose, contusie, fissuren van de huid, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubituszweer, pigmentatie van de lip, prurigo, rosacea, lichtovergevoeligheidsreactie, seborroïsche dermatitis, brandend gevoel op de huid, afschilfering van de huid, huidverkleuring

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak: Spierkramp*, spierzwakte
Vaak: Steroïdmyopathie, myopathie, myalgie, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen, pijn op de borstwand, perifere zwellingen
Soms: Osteonecrose, spieratrofie, amyotrofie, pijn in de voeten, spierspasmen,
musculoskeletale pijn, nachtelijke krampen, pijn in de lies, kaakpijn, nekpijn, spondylitis, stijfheid van de gewrichten, zwelling van de gewrichten, musculoskeletale stijfheid, klachten aan de ledematen, teenvervorming, lokale zwellingen

Endocriene aandoeningen
Vaak: Cushingsyndroom-achtige verschijnselen
Soms: Bijniersuppressie, bijnierinsufficiëntie, verworven hypothyreoïdie, verhoogd en verlaagd thyroïdstimulerend hormoon, hirsutisme

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: Hyperglycemie, anorexia, hypocalciëmie, hypokalïemie, dehydratie,
hypomagnesiëmie, vochtretentie
Soms: Metabole acidose, diabetes mellitus, hyponatriëmie, hypercalciëmie,
hyperuricemie, hypoalbuminemie, cachexie, failure to thrive, jicht, hypofosfatemie, hyperfosfatemie, verhoogde eetlust

Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: Pneumonie*, infectie van de onderste luchtwegen, herpes zoster, herpes simplex,
infectie van de urinewegen, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, orale candidiasis, orale schimmelinfectie
Soms: Septische shock, meningitis, neutropenische sepsis, sepsis, door Escherichia
veroorzaakte sepsis, door Clostridium difficile veroorzaakte sepsis, door Enterobacter veroorzaakte bacteriëmie, subacute endocarditis, bronchopneumonie, lobaire pneumonie, bacteriële pneumonie, pneumokokken-pneumonie, Pneumocystis carinii-pneumonie, primaire atypische pneumonie, acute bronchitis, luchtweginfectie, herpes zoster ophtalmicus, post-herpetische neuralgie, prostaatinfectie, sinobronchitis, oesofageale candidiasis, infectieve bursitis, erysipelas, cellulitis, tandabces, chronische sinusitis, furunkel, pustulaire huiduitslag, oorinfectie, schimmelinfectie, genitale candidiasis, candida-infectie, influenza, tinea, voetschimmelinfectie, anale wratten
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms: Wondcomplicatie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms: Basaalcelcarcinoom, glioblastoma multiforme

Bloedvataandoeningen
Vaak: Diepe veneuze trombose*, veneuze trombose in de ledematen, hypotensie*,
hypertensie, orthostatische hypotensie, flushing
Soms: Circulatoire collaps, trombose, ischemie, perifere ischemie, intermitterende claudicatie, flebitis, pallor, petechiën, hematoom, postflebetisch syndroom, tromboflebitis, oppervlakkige tromboflebitis

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Vermoeidheid*, asthenie*, perifeer oedeem
Vaak: Pyrexie, rigor, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem, lethargie, malaise
Soms: Hyperpyrexie, pijn op de borst, beklemd gevoel op de borst, pijn, moeite met lopen, abnormale gang, dorst, drukkend gevoel op de borst, het koud hebben, zich nerveus voelen, griepachtige verschijnselen, submandibulaire zwelling, vallen, vertraagde genezing

Immuunsysteemaandoeningen
Soms: Verworven hypogammaglobulinemie

Lever- en galaandoeningen
Soms: Afwijkende leverfunctietests, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd
aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak: Erectieproblemen, gynaecomastie, metrorragie, tepelpijn

Psychische stoornissen
Zeer vaak: Slapeloosheid
Vaak: Verwardheid, hallucinaties, depressie, agressie, agitatie, stemmingsveranderingen,
angst, nervositeit, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen
Soms: Psychotische stoornis, hypomanie, waanvoorstellingen, veranderingen in de
mentale status, slaapstoornissen, abnormale dromen, neerslachtigheid, emotionele labiliteit, lusteloosheid, verminderd libido, nachtmerrie, persoonlijkheidsverandering, paniekaanval, rusteloosheid

4.9 Overdosering
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 50 mg. De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch. In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunomodulator. ATC-code: L04 AX04.
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen. Specifiek remt lenalidomide de proliferatie van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK)-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv. TNF-a en IL-6) door monocyten.

Klinische onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 and MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan. Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder. Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.
In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-groep (len/dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule. Patiënten in de placebo/dexamethason-groep (placebo/dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen. Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling. De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen. In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond. In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP). In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 176 in de placebo/dexamethason-groep, en in totaal werden
351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 175 in de placebo/dexamethason-groep.
In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de lenalidomide/dexamethason-groepen en de placebo/dexamethason-groepen vergelijkbaar. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.
Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat lenalidomide/dexamethason statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP. De percentages met complete respons (CR) en overall respons (OR) waren in beide onderzoeken in de lenalidomide/dexamethason-arm ook significant hoger dan in de dexamethason/placebo-arm. De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/dexamethason-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie lenalidomide/dexamethason te krijgen.
Tabel 1 geeft de responspercentages weer op basis van de beoordelingen van beste responsen voor onderzoeken MM-009 en MM-010.
In een gepoolde follow-up-analyse van onderzoeken MM-009 en MM-010 (N = 704) bedroeg de mediane TTP 48,3 weken (95% BI: 41,1; 60,1) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI: 19,9; 20,7) bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason (N = 351). De mediane tijd van progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) was 47,3 weken (95% BI: 36,9; 58,4) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 20,1 weken (95% BI: 18,1; 20,3) bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason. De mediane duur van de behandeling was 28,1 weken (min.: 0,1, max.: 110,7). Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en overall respons (OR) waren in de lenalidomide/dexamethason-arm significant hoger dan in de dexamethason/placebo-arm in beide onderzoeken. De overall overleving (Overall Survival, OS) in de gepoolde onderzoeken één jaar na de start van de behandeling bedroeg 82% bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 75% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason, met een mediane follow-up-duur van
98,0 weken (min.: 0,3, max.: 163,3). Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten die waren toegewezen aan de placebo/dexamethason-arm na het deblinderen van de onderzoeken behandeld werden met lenalidomide/dexamethason, toonde de gepoolde analyse van OS een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor lenalidomide/dexamethason ten opzichte van placebo/dexamethason (hazard ratio = 0,75, 95% BI = [0,59; 0,95], p = 0,015). Tabel 1 vat de belangrijkste resultaten voor de werkzaamheid van de gepoolde follow-up-analyses van onderzoeken MM-009 en MM-010 samen.
Tabel 1: Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid ten tijde van de deblindering van de onderzoeken — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010
Eindpunt
len/dex (N=353)
placebo/dex
(N=351)
Hazard ratio/odds ratioa,
95% BI, p-waarde
Mediane tijd tot progressie
48,3
20,1
0,35 [0,29; 0,43]
[weken]


p < 0,001 b
[95% BI]
[41,1; 60,1]
[19,9; 20,7]

Overall respons [n, %]
214 (60,6)
77 (21,9)
0,18 [0,13; 0,25], p < 0,001 c
Complete respons [n, %]
53 (15,0)
7 (2,0)
0,12 [0,05; 0,26], p < 0,001 c
Partiële respons [n, %]
161 (45,6)
70 (19,9)
0,30 [0,21; 0,42], p < 0,001 c
14
Eindpunt
len/dex (N=353)
placebo/dex
(N=351)
Hazard ratio/odds ratioa,
95% BI, p-waarde
Mediane progressievrije
47,3
20,1
0,38 [0,32; 0,46]
overleving [weken]


p < 0,001 b
[95% BI]
[36,9; 58,4]
[18,1; 20,3]

Percentage voor 1 jaars
82%
75%
0,75 [0,59; 0,95]
overall overleving


p = 0,015 b
a: Hazard ratio heeft betrekking op TTP, PFS en OS; odds ratio heeft betrekking op responspercentages. Een waarde < 1 in combinatie met een p-waarde < 0,025 duidt op superioriteit van len/dex ten opzichte van placebo/dex
b: Eenzijdige log rank test
c: Eenzijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S(-) en R(+). Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel. Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0, 1N HCl-buffer.
Absorptie
Lenalidomide wordt bij gezonde vrijwilligers na orale toediening snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,625 en 1,5 uur na toediening. Gelijktijdige toediening van voedsel verandert de mate van absorptie niet. De maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) nemen bij verhoging van de dosis evenredig toe. Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van de werkzame stof. De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
Distributie
In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 22,7% en 29,2% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.
Metabolisme en uitscheiding
In vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A.
Lenalidomide wordt voor het merendeel onveranderd via renale excretie uitgescheiden. Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 65-85%. De halfwaardetijd van de eliminatie neemt volgens waarnemingen afhankelijk van de dosis toe, van ongeveer 3 uur bij 5 mg tot maximaal ongeveer 9 uur bij doses van 400 mg (aangenomen wordt dat met hogere doses een betere schatting van t1/2 wordt verkregen). Steady-state concentraties worden bereikt op dag 4.
Farmacokinetische analyses bij patiënten met een verminderde nierfunctie duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/min), de totale geneesmiddelklaring evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt. De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/min. De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet. De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.

Farmacokinetische analyses op basis van onderzoeken naar multipel myeloom duiden erop dat lenalidomide snel wordt geabsorbeerd bij alle dosisniveaus, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 4,0 uur na dosering, zowel op dag 1 als op dag 28. De Cmax- en AUCwaarden stijgen evenredig met de dosis na enkele en meerdere doses bij patiënten met multipel myeloom. De blootstelling op basis van de Cmax- en AUC-waarden is bij patiënten met multipel myeloom iets hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, omdat de klaring/biobeschikbare fractie van een werkzame stof (CL/F) bij patiënten met multipel myeloom lager is dan bij gezonde vrijwilligers (ongeveer 200 ml/min vs. 300 ml/min). Dit is consistent met de verminderde nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom, mogelijk als gevolg van hun leeftijd (gemiddelde leeftijd van patiënten 58 vs. 29 voor gezonde vrijwilligers) en hun ziekte.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/kg/dag bij knaagdieren. Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/kg/dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele,
behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten. De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/kg/dag en is op basis van de AUC ongeveer
25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens. Herhaalde orale toediening van 4 en
6 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie). Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal
1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname in de verhouding myeloïde:erytroïde cellen en thymusatrofie. Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/kg/dag, wat - gebaseerd op een vergelijking van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.
In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij mannetjes- en vrouwtjesratten, waarbij tot maximaal 500 mg/kg/dag lenalidomide werd toegediend, resulteerde niet in parentale toxiciteit en veroorzaakte geen bijwerkingen wat betreft vruchtbaarheid of vroege embryonale ontwikkeling.
Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn uitgevoerd met ratten en konijnen. Bij ratten was lenalidomide niet teratogeen bij orale doses tot maximaal 500 mg/kg/dag. Rattensoorten worden echter niet beschouwd als relevant model voor analogen van thalidomide.
Bij konijnen die 3, 10 en 20 mg/kg/dag oraal kregen toegediend, werden geen abnormaliteiten van de ledematen gevonden die toe te schrijven waren aan lenalidomide. De ontwikkelingstoxiciteit bij de doseringen van 10 en 20 mg/kg/dag werd gekenmerkt door een enigszins verlaagd foetaal lichaamsgewicht, verhoogde incidentie van post-implantatie verliezen (vroege en late resorptie en intra-uteriene dood) en macroscopische uitwendige bevindingen bij de foetussen, geassocieerd met morbiditeit en farmacotoxische effecten van lenalidomide (paarse verkleuring van de huid over het hele lichaam). Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en
20 mg/kg/dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/kg/dag. Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect. De relevantie van deze effecten met betrekking tot de mens is niet bekend. Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/kg/dag. Hieronder waren lichte veranderingen in de ossificatie van de schedel (onregelmatige sutura nasofrontalis) en lichte vertraging in de ossificatie van de metacarpalia, geassocieerd met verlaagd foetaal lichaamsgewicht. De maternale en ontwikkelings-NOAEL voor
lenalidomide was bij konijnen 3 mg/kg/dag, dit komt overeen met een veiligheidsmarge van 1,3 met betrekking tot een therapeutische dosis van 25 mg/dag.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule: Lactose, watervrij
Cellulose, microkristallijn Croscarmellose-natrium Magnesiumstearaat
Capsulewand: Gelatine
Titaniumdioxide (E1 71)
Drukinkt: Schellak
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide (E1 72) Kaliumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De capsules worden geleverd in kartonnen verpakkingen. Elke verpakking bevat drie blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie, elk met zeven capsules. Dit brengt het totaal op 21 capsules per verpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikt geneesmiddel moet worden ingeleverd bij de apotheek.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited
Morgan House
Madeira Walk
Windsor Berkshire SL4 1EP Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/391/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14/06/2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.