Naam van het Geneesmiddel
Rifadin®
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstellingRifadin poeder voor infusievloeistof heeft als werkzaam bestanddeel rifampicine. Rifadin poeder voor infusievloeistof bevat 600 mg rifampicine.
Farmaceutische vorm
Rifadin poeder voor infusievloeistof wordt geleverd in een flacon van 20 ml à 600 mg rifampicine met een begeleidende ampul à 10 ml oplosmiddel (water voor injectie en polysorbaat 81).
Klinische gegevens
Therapeutische indicaties
Tuberculose en lepra:
Alle vormen van tuberculose (inclusief long- en urogenitale tuberculose) en lepromateuze lepra.
Het gebruik van Rifadin poeder voor infusievloeistof is geïndiceerd bij de behandeling van patiënten: die orale therapie niet verdragen (gastro-intestinale stoornissen) waarbij de absorptie gestoord is (malabsorptiestoornissen) of die orale therapie (tijdelijk) niet tot zich kunnen nemen (post-operatieve of comateuze patiënten).
In verband met het optreden van resistentie moet rifampicine altijd worden gecombineerd met andere tuberculostatica of antileprotica.
Andere infecties:
In uitzonderingsgevallen kan van rifampicine gebruik worden gemaakt bij de behandeling van acute infecties veroorzaakt door voor rifampicine gevoelige micro-organismen met een MRC tot 1 pg/ml zoals vermeld in de MRC tabel.
Brucella infecties.
In verband met de mogelijkheid van snel optredende resistentie moet rifampicine altijd in combinatie met andere antibiotica worden gegeven en alleen voor een kortdurende behandeling.
Dosering en wijze van toediening
Tuberculose:
Volwassenen: de aanbevolen dagelijkse dosering is:
Patiënten < 50 kg: 450 mg rifampicine. Patiënten 50 kg: 600 mg rifampicine.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen (ouder dan 1 jaar): de dagelijkse dosis is over het algemeen 10-20 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus; echter niet hoger dan 600 mg per dag.
Kinderen (jonger dan 1 jaar): de dagelijkse dosis is over het algemeen 10 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus.
Rifampicine moet altijd worden gecombineerd met andere tuberculostatica.
Lepromateuze lepra:
Volwassenen: de aanbevolen dagelijkse dosering is:
Patiënten < 50 kg: 450 mg rifampicine. Patiënten 50 kg: 600 mg rifampicine.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen (ouder dan 1 jaar): de dagelijkse dosis is over het algemeen 10-20 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus; echter niet hoger dan 600 mg per dag.
Kinderen (jonger dan 1 jaar): de dagelijkse dosis is over het algemeen 10 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus.
Rifampicine moet altijd worden gecombineerd met andere antileprotica.
Brucellose:
Volwassenen: de aanbevolen dagelijkse dosering is 900 mg.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen: de dagelijkse dosis is niet vastgesteld.
In geval van Brucellose, moet rifampicine altijd worden gecombineerd met een tetracycline-derivaat (bijvoorbeeld doxycycline).
Andere infecties:
Volwassenen: afhankelijk van de ernst van de ziekte, is de dagelijkse dosis 600-1200 mg per dag, toe te dienen in één infuus, of te verdelen over twee langzaam lopende infusies; de aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen: de dagelijkse dosis is niet vastgesteld.
In verband met de mogelijkheid van snel optredende resistentie moet rifampicine altijd in combinatie met andere antibiotica worden gegeven.
Alle hierbovengenoemde indicaties:
Patiënten met een gestoorde leverfunctie: bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (in het bijzonder bij chronisch alcoholisme of levercirrose) dient rifampicine in geval van noodzaak en onder streng medisch toezicht te worden toegediend. Bij deze patiënten verdient het aanbeveling de dosering te verlagen, het aantal chemotherapeutica en de dosering daarvan tot een minimum te beperken (speciaal in geval van hepatotoxische stoffen) en de leverfunctie regelmatig te controleren. Bepaling van serumspiegels van rifampicine kan een bijdrage leveren aan de optimalisering van de dosis.
Patiënten met nierfunctiestoornissen: de dosering behoeft niet te worden aangepast.
Bejaarden: individuele aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Rifadin poeder voor infusievloeistof is alleen voor intraveneus gebruik.
Zodra orale therapie weer mogelijk is, verdient deze de voorkeur boven de parenterale therapie.
Wijze van toediening
Rifadin poeder voor infusievloeistof toedienen door middel van langzame infusie. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 - 3 uur.
Voor de bereiding van een intraveneus infuus zie Farmaceutische gegevens - Gebruiksaanwijzing / verwerkingsinstructies.
Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met het infuus worden toegediend.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor rifampicine of andere rifamycinen of overgevoeligheid voor overige bestanddelen van het preparaat. Geelzucht. Acute nierinsufficiëntie, thrombocytopenie, of hemolytische anemie als gevolg van rifampicine toediening in de anamnese.
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (in het bijzonder bij chronisch alcoholisme of levercirrose) dient rifampicine in geval van noodzaak en onder streng medisch toezicht te worden toegediend. Bij deze patiënten verdient het aanbeveling de dosering te verlagen, het aantal chemotherapeutica en de dosering daarvan tot een minimum te beperken (speciaal in geval van hepatotoxische stoffen) en de leverfunctie regelmatig te controleren. Bepaling van serumspiegels van rifampicine kan een bijdrage leveren aan de optimalisering van de dosis (zie Dosering en wijze van toediening).
Zowel in deze gevallen als bij bejaarden, ondervoede patiënten en bij zuigelingen moet voorzichtigheid in acht worden genomen, wanneer rifampicine met isoniazide (INH) wordt gecombineerd.
In enkele gevallen kan tijdens de eerste dagen van de behandeling een hyperbilirubinemie ontstaan als gevolg van het competitieve gebruik (door rifampicine en bilirubine) van de uitscheidingswegen van de lever op cellulair niveau. Een incidentele, matige stijging van de bilirubine- en/of transaminasenspiegel(s) is op zichzelf beschouwd geen reden om de therapie te staken. Men dient, na het herhalen van de testen, goed te letten op de aanwezige trends in de serumspiegels en te beoordelen hoe deze in verband kunnen worden gebracht met de klinische toestand van de patiënt (zie Contra-indicaties).
Bij patiënten met nierfunctiestoornissen is de klaring van rifampicine verminderd, maar niet in die mate dat bij deze patiënten de normale therapeutische dosis moet worden aangepast.
Daar immunologische reacties (zie onder Bijwerkingen) kunnen voorkomen bij intermitterende therapie (minder dan 2 tot 3 keer per week) moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd. Patiënten moeten worden gewaarschuwd de therapie niet te onderbreken daar anders dergelijke reacties kunnen optreden.
Toediening van rifampicine veroorzaakt een rode verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht, sputum en moedermelk. Alhoewel dit op zich een onschuldig verschijnsel is kan rifampicine echter wel een blijvende verkleuring van zachte contactlenzen en kleding geven.
Bij behandeling van infecties met beta-hemolytische streptokokken groep A moet na beëindiging van de behandeling de uitroeiing van het micro-organisme bacteriologisch worden bevestigd. Onder klinische genezing kunnen sommige streptokokken overleven ten gevolge van de ontwikkeling van secundaire resistentie.
In geval van recidief is hernieuwde toediening van rifampicine zonder voorafgaande bacteriologische test niet geïndiceerd.
Rifampicine vertoont geen kruisresistentie met andere antibiotica met uitzondering van de rifamycinen.
Indien ernstige complicaties optreden zoals nierinsufficiëntie, thrombocytopenie of hemolytische anemie, dient de rifampicine behandeling gestaakt te worden en mag nooit meer hervat worden (zie ook Contra-indicaties).
Bij de behandeling van niet-specifieke longaandoeningen waarbij een tuberculeuze aandoening niet uitgesloten kan worden moet rifampicine niet worden toegepast voordat de diagnose duidelijk is gesteld, ter voorkoming van een maskering van een tuberculeus proces en het gevaar voor een mycobacteriële resistentie.
Rifampicine heeft enzym-inducerende eigenschappen waaronder activering van deltaaminolaevulinezuresynthetase. Exacerbatie van porie is gerapporteerd bij gebruik van rifampicine.
Door de leverenzym-inducerende eigenschappen wordt de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva twijfelachtig. Het gebruik van condooms, een spiraaltje of een pessarium met zaaddodende crème wordt daarom aanbevolen (zie Interacties).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Rifampicine heeft leverenzym-inducerende eigenschappen en kan de activiteit verminderen van een aantal geneesmiddelen zoals orale anticoagulantia (van het type cumarine), corticosteroiden, ciclosporine, digitalispreparaten, kinidine, orale anticonceptiva, orale antidiabetica, dapson, narcotica en analgetica. Voorts is gemeld dat rifampicine de werking kan verminderen van gelijk-tijdig toegediende methadon, barbituraten, diazepam, verapamil, f3-blokkers, clofibraat, progestativa, disopyramide, mexiletine, theofylline, chlooramphenicol en anticonvulsiva. Het kan nodig zijn de dosering van deze middelen aan te passen indien deze gelijktijdig worden toege
diend met rifampicine.
- Antacida beïnvloeden de absorptie van rifampicine.
Halothaan, indien gelijktijdig toegediend met rifampicine, kan de hepatotoxiciteit van beide geneesmiddelen verhogen.
Ketoconazol, indien gelijktijdig toegediend met rifampicine, kan de serumconcentraties van beide geneesmiddelen verlagen. De dosis moet worden aangepast indien de klinische toestand van de patiënt hiertoe aanleiding geeft.
Therapeutische serumconcentraties van rifampicine blijken storend te kunnen werken op microbiologische assays voor aantoning van serumspiegels van foliumzuur en vitamine 612. Tijdelijke verhoging van broomsulftaleïne en serum bilirubine zijn waargenomen. Het verdient daarom aanbeveling deze testen vó6r de dagelijkse dosis rifampicine of 24 uur na de laatst toegediende dosis uit te voeren.
Probenecid toegediend v66r rifampicine kan de serumspiegels van rifampicine verhogen. Uitscheiding van contrastmiddelen via de gal kan verminderd zijn door rifampicine.
Bij gelijktijdig gebruik kunnen bacteriostatische antibiotica de werkzaamheid van bactericide antibiotica zoals rifampicine antagoneren, met name bij de behandeling van acute infecties.
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Uit dierexperimenteel onderzoek (knaagdieren) is gebleken dat rifampicine schadelijk is bij hoge doses (150-250 mg/kg/dag). Bij gebruik van rifampicine tijdens de zwangerschap moeten de voordelen van de therapie worden afgewogen tegen de risico's voor de vrucht. Gebruik tijdens de laatste weken van de zwangerschap kan postnatale bloedingen bij de moeder en pasgeborene veroorzaken. Bijvoorbeeld maternale perineale en subcutane bloedingen alsmede melaena bij neonaten zijn sporadisch gerapporteerd. Behandeling met vitamine K kan in deze gevallen zijn aangewezen.
Daar rifampicine wordt uitgescheiden in de moedermelk moeten de voordelen van de therapie voor de patiënt worden afgewogen tegen de risico's voor het kind.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Gezien de omstandigheden waaronder dit geneesmiddel wordt toegepast zijn waarschuwingen niet van belang.
Bijwerkingen
Stoornissen van het maagdarmkanaal zoals lichte misselijkheid, lichte pijn in de bovenbuik, braken en diarree kunnen optreden. Pseudomembraneuze colitis is gemeld.
Reacties van waarschijnlijk immunologische oorsprong, die voornamelijk bij intermitterende therapie kunnen optreden, zijn:
Het "Flu syndrome" dat wordt gekenmerkt door episoden met koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid en botpijnen en dat voornamelijk optreedt gedurende de 3e tot 6e maand van de behandeling. De incidentie van het syndroom varieert maar kan in 50% van de patiënten optreden die per week één dosis van 25 mg/kg of meer ontvangen.
Kortademigheid, piepende ademhaling.
Bloeddrukdaling en shock.
* Acute hemolytische anemie.
* Acute nierinsufficiëntie door acute tubulaire necrose of acute interstitiële nefritis.
Trombocytopenie met of zonder purpura kan voorkomen, gewoonlijk bij intermitterende therapie, maar is reversibel indien inname van het geneesmiddel wordt gestaakt zodra de purpura optreden.
Hersenbloedingen en sterfgevallen zijn gerapporteerd wanneer de behandeling werd voortgezet of werd hervat na het optreden van purpura.
Eosinofilie, leukopenie, oedeem, spierzwakte en myopathie zijn gemeld in een klein deel van de patiënten die zijn behandeld met rifampicine.
Daar hepatitis kan optreden bij het gebruik van rifampicine moeten de leverfunctietesten goed worden gecontroleerd (zie onder Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Ernstige icterus en een hepatorenaal syndroom worden zelden waargenomen.
Toediening van rifampicine veroorzaakt een rode verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht, sputum en moedermelk. Alhoewel dit op zich een onschuldig verschijnsel is kan rifampicine echter wel een blijvende verkleuring van zachte contactlenzen en kleding geven.
Bij langdurige toediening van rifampicine in geval van tuberculose zijn in enkele gevallen storingen in de menstruele cyclus waargenomen.
Tijdelijke, milde huidreacties kunnen optreden, maar deze lijken niet te berusten op overgevoeligheid. Kenmerkend hiervoor zijn blozen en jeuken, met of zonder huiduitslag. Ernstiger huidreacties door overgevoeligheid komen voor.
Bij intraveneuze toediening kan flebitis en pijn op de plaats van de injectie optreden.
Overdosering
Symptomen van intoxicatie
Misselijkheid, braken en toenemende lethargie kunnen optreden korte tijd na inname van een te grote dosis rifampicine, evenals bewusteloosheid bij ernstige aantasting van de lever. Bruinrode of oranje verkleuring van huid, urine, zweet, sputum, speeksel, tranen en ontlasting is evenredig met de toegediende dosis. Enkele uren na inname van een ernstige overdosis kunnen geelzucht en leververgroting optreden. Personen met een (voorafgaande) leverschade hebben een grotere kans op het ontwikkelen van meer uitgesproken leverfunctiestoornissen.
Behandelinq van intoxicatie
Bij intoxicatie is opname in een ziekenhuis geïndiceerd.
Anti-emetica kunnen nodig zijn in geval van ernstige, persisterende misselijkheid en braken. Actieve diurese (waarbij vochtinname en-uitscheiding worden gemeten) bevordert de uitscheiding van het geneesmiddel. Bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die meer dan 24 uur duurt toepassen van
hemodialyse.
Bij patiënten met voorheen adequate leverfuncties zal zeer waarschijnlijk herstel van de levergrootte en leverfunctie intreden binnen 72 uur met een snelle normalisatie daarna. Intensieve ondersteunende maatregelen (zoals beademing) moeten worden aangewend en individuele symptomen moeten worden bestreden zodra deze optreden. Alhoewel niet bij de mens waargenomen, wijzen dierexperimentele studies in de richting van een mogelijke neuro-depressieve werking bij zeer hoge doses rifampicine. Een niet-fatale overdosis van 12 g rifampicine is gemeld. Een fatale overdosis is bekend: een man van 26 jarige leeftijd overleed na inname van 60 g rifampicine.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Rifampicine is een semisynthetisch antibioticumderivaat afgeleid van rifamycine SV. De chemische naam van rifampicine is:
3-(4-methyl-1-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycine SV.
Werking:
De werking van rifampicine berust op het blokkeren van de DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij de bacterie.
Microbiologie:
Rifampicine heeft een bactericide werking tegen grampositieve micro-organismen en mycobacteriën, inclusief M. tuberculosis.
Bij hogere concentraties is rifampicine ook werkzaam tegen sommige gramnegatieve micro-organismen.
Voorbeelden van MRC-waarden zijn vermeld in de onderstaande tabel:
In vitro Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC)
activiteit
<0,1pg/ml 0,1-1 pg/ml 1-10 pg/ml 10-100 pg/ml
grampositieve Staphh. aureus E.faecalis
Micro-organismen Staph. epidermidis
Str. pyogenes
Cl. pertringens
L. monocytogenes
Gramnegatieve N. gonorrhoeae Bact. fragilis P. vulgaris S. marcescens
Micro-organismen N. meningitdis H. influenzae
B. abortus
E. coli
KI. pneumoniae
S. typhi
Ps. aeruginosa
Mycobacteria M. tuberculosis
M. bovis
De in vitro MRC van voor rifampicine gevoelige M. tuberculosis isolaten bedraagt 0,1-1 pg/ml. Isolaten met een MRC-waarde van 4 pg/ml of hoger worden resistent geacht.
Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening worden de maximale bloedspiegels tegen het einde van de infusie bereikt en deze zijn van dezelfde orde van grootte als de bloedspiegels bij orale toediening van dezelfde dosis. Zo wordt bij intraveneuze toediening van 600 mg rifampicine bij een één uur durende infusie een serumspiegel van 14 pg/ml en bij een drie uur durende infusie een serumspiegel van 7 pg/ml bereikt.
Distributie:
Rifampicine wordt voor 70-80% aan plasma-eiwit gebonden. Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 1,6 ± 0,2 I/kg, afhankelijk van de hoogte van de dosering. Rifampicine diffundeert goed naar de meeste lichaamsweefsels, de concentraties van rifampicine in de lever, milt, nieren en het longweefsel, zijn hoger dan de serumspiegel. In het pleuravocht is de concentratie nagenoeg gelijk aan de serumconcentratie. Rifampicine passeert de placenta en de serumconcentratie in de foetus stelt zich in op een derde van de serumconcentratie van de moeder. De tot dusver beschikbare gegevens tonen aan, dat na orale of intraveneuze toediening van 600 mg rifampicine in het cerebrospinaalvocht concentraties worden verkregen die hoger zijn dan de MRC's van de meest voorkomende pathogene kiemen, die meningitis kunnen veroorzaken. In het exsudaat van de ontstekingshaarden heeft rifampicine een uitstekend penetratievermogen. Ook in het beenweefsel diffundeert rifampicine en vooral in de epifysen, waar de concentraties driemaal hoger zijn dan in de diasen.
Biotransformatie:
In de mens, in het bijzonder in de lever, wordt rifampicine gedeeltelijk gemetaboliseerd tot desacetylrifampicine. Dit afbraakprodukt bezit dezelfde antimicrobiële werking als rifampicine en is de voornaamste fractie in de gal.
Andere metabolieten zoals formyl-rifampicine worden tezamen met
desacetyl-rifampicine in de urine aangetroffen.
Eliminatie:
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt aan het begin van de behandeling, afhankelijk van de toegediende dosis, 3-5 uur, deze neemt na 2-4 weken af tot 2-3 uur. Waarschijnlijk is dit een gevolg van een verhoogde uitscheiding in de gal. Rifampicine wordt voor 30% in de urine uitgescheiden en voor het overige in de gal. Rifampicine dat in de gal wordt uitgescheiden, wordt slechts in geringe mate teruggeresorbeerd.
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Uit dierexperimenteel onderzoek (knaagdieren) is gebleken dat rifampicine schadelijk is bij hoge doses (150-250 mg/kg/dag). Bij gebruik van rifampicine tijdens de zwangerschap moeten de voordelen van de therapie worden afgewogen tegen de risico's voor de vrucht (zie onder Gebruik bij zwangerschap en het
geven van borstvoeding).
Farmaceutische gegevens
Lijst van hulpstoffen
Rifadin poeder voor infusievloeistof 600 mg bevat als hulpstoffen:
Natriumsulfoxylaatformaldehyde en natriumhydroxide.
De bijgeleverde ampul bevat als hulpstoffen: polysorbaat 81 en water voor injectie.
Gevallen van onverenigbaarheid
Intraveneuze oplossingen die natriumbicarbonaat bevatten en/of natrium-lactaat zijn onverenigbaar met rifampicine en mogen dus niet worden gebruikt. Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met het infuus worden toegediend.
Houdbaarheid
Rifadin poeder voor infusievloeistof kan 2 jaar worden bewaard.
De preparaten mogen na de op de verpakking aangegeven vervaldatum niet meer worden gebruikt. Het infuus moet binnen 6 uur na bereiding worden toegediend.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Rifadin poeder voor infusievloeistof kan bij kamertemperatuur (15-25° C) worden bewaard.
Aard en inhoud van de verpakking
Rifadin poeder voor infusievloeistof wordt geleverd in een flacon van 20 ml à 600 mg rifampicine met een begeleidende ampul à 10 ml oplosmiddel (pyrogeenvrij water met polysorbaat 81). De flacon is voorzien van een blauw plastic kapje.
Gebruiksaanwijzing en verwerkingsinstructies
Rifadin poeder voor infusievloeistof bestaat uit een flacon met 600 mg rifampicine en een ampul met 10 ml oplosmiddel. De flacon is voorzien van een blauw plastic kapje. Het rifadin druppelinfuus wordt als volgt bereid:
1. Verwijder met een injectiespuit al het oplosmiddel uit de ampul.
2. Verwijder het plastic kapje met de duim van de flacon.
3. Injecteer het oplosmiddel volledig in de flacon.
4. Schud de flacon goed gedurende 30 seconden.
5. Verwijderde aldus verkregen 10,56 ml rifampicine oplossing met een injectiespuit uit de flacon.
6. De concentratie van een zorgvuldig bereide oplossing bevat 56,8 mg/ml rifampicine. Voeg de oplossing toe aan een 500 ml van een 5% glucose oplossing
Als infusiemedium wordt een 5% glucoseoplossing (geschikt voor infusie) aanbevolen. Het infuus moet binnen 6 uur na bereiding worden toegediend. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 - 3 uur.
Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met het infuus worden toegediend.
Naam en permanent adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Aventis Pharma B.V.
Bijenvlucht 30
3871 JJ HOEVELAKEN
Tel.: 033-2533911
Rifadin poeder voor infusievloeistof 600 mg is uitsluitend op recept verkrijgbaar en in het register ingeschreven onder RVG 08755.
Datum van goedkeuring / herziening van de samenvatting
15 december 1995 (herziening).
Top Dossiers