Bijsluiter: Zofil

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ZOFIL HCTZ 30 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 28,7 mg zofenopril als 30 mg zofenopril calcium en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Pastelrode, ronde, licht biconvexe tabletten met een breuklijn aan een zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling van milde tot matige essentiele hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is geindiceerd bij patienten van wie de bloeddruk onvoldoende wordt gecontroleerd met alleen zofenopril.

4.2. Dosering en wijze van toediening
Algemeen
ZOFIL HCTZ moet eenmaal per dag worden genomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke bestanddelen (zofenopril en hydrochloorthiazide) is aanbevolen voor overschakeling naar de vaste dosiscombinatie.
Indien klinisch aangewezen kan rechtstreekse overschakeling van monotherapie naar de vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Wie moeite heeft met slikken mag de tablet in tweeen breken en de helften na elkaar op het voorgeschreven tijdstip innemen.

Volwassenen (18 tot 65 jaar)
Patienten zonder volume- of zoutdepletie
De gebruikelijk effectieve dosis is een tablet eenmaal daags.

Patienten bij wie volume- of zoutdepletie wordt vermoed
Het gebruik van ZOFIL HCTZ wordt niet aanbevolen.

Ouderen (meer dan 65 jaar)
Bij ouderen met een normale creatinineklaring is geen dosisaanpassing nodig.
Bij ouderen met een verminderde creatinineklaring (minder dan 45 ml/min) wordt het gebruik van ZOFIL HCTZ niet aanbevolen.
De creatinineklaring kan worden afgeleid van het serumcreatinine aan de hand van de volgende Cockroft-Gaultformule:
Creatinine
klaring ml/min = [(140-leeftijd) * gewicht (kg) ]
72 * serumcreatinine (mg/dl)

Deze formule geeft een creatinineklaring bij mannen. Voor vrouwen moet de verkregen waarde vermenigvuldigd worden met 0,85.

Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar)
Er is niet vastgesteld of toepassing van ZOFIL HCTZ bij kinderen en adolescenten veilig of effectief is. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen.

Patienten met een verminderde nierfunctie en dialysepatienten
Bij hypertensiepatienten met mild nierfalen (creatinineklaring > 45 ml/min) kan ZOFIL HCTZ in dezelfde dosis en volgens hetzelfde eenmaal daagse doseringsschema worden gebruikt als bij patienten met een normale nierfunctie.

Bij patienten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 45 mUmin) wordt het gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Bij patienten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 mUmin) is ZOFIL HCTZ gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bij hypertensiepatienten die worden gedialyseerd wordt het gebruik van ZOFIL HCTZ niet aanbevolen.

Patienten met verminderde leverfunctie
Bij hypertensiepatienten met een milde tot matige leverfunctiestoornis, bij wie de dosis van 30 mg zofenopril alleen reeds is bereikt, kan hetzelfde doseringsschema worden gebruikt als voor patienten met een normale leverfunctie.
Bij hypertensiepatienten met een ernstige leverfunctiestoornis is ZOFIL HCTZ gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties
* Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
* Het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
* Overgevoeligheid voor zofenopril of een andere ACE-remmer.
* Overgevoeligheid voor hydrochloorthiazide of andere middelen op basis van sulfonamiden.
* Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen.
* Angio-oedeem bij eerdere behandeling met een ACE-remmer in de anamnese.
* Erfelijk / idiopathisch angio-oedeem.
* Ernstige leverinsufficientie.
* Ernstige nierinsufficientie (creatinineklaring < 30 ml/min).
* Bilaterale nierarteriestenose of unilaterale nierarteriestenose bij patienten die slechts een vier hebben.

4.4. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
ZOFENOPRIL
Hypotensie : net als met andere ACE-remmers en diuretica, kan symptomatische hypotensie zich voordoen bij sommige patienten.
De kans daarop is groter bij patienten met volume- en elektrolytendepletie door behandeling met een diureticum, een zoutbeperkt dieet, dialyse, diarree of braken. Hypotensie is vooral beschreven bij patienten met ernstig hartfalen, al dan niet in combinatie met nierinsufficientie. De kans hierop bestaat vooral bij patienten die met hoge doses lisdiuretica worden behandeld, of bij patienten met hyponatriemie of een verminderde nierfunctie. Bij zulke patienten moet de behandeling onder streng medisch toezicht worden begonnen, bij voorkeur in een ziekenhuis, met lage doses en zorgvuldige dosistitratie.

Dit geldt ook voor patienten met angina pectoris of cerebrovasculaire aandoeningen, bij wie een te sterke bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident zou kunnen leiden. Als zich hypotensie voordoet, moet men de patient in een liggende houding plaatsen. Het kan nodig zijn het volume aan te vullen door intraveneuze toediening van een fysiologische zoutoplossing. Hypotensie na de eerste dosis sluit echter niet uit dat er na effectieve behandeling kan worden overgegaan tot zorgvuldige dosistitratie van elk bestanddeel van het geneesmiddel.

Patienten met renovasculaire hypertensie : er is een verhoogde kans op ernstige hypotensie en nierinsufficientie wanneer patienten met bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar een werkende nier met ACE-remmers worden behandeld. Diuretica kunnen dit effect nog versterken.

Zelfs bij patienten met eenzijdige nierarteriestenose kan zich ook bij geringe veranderingen in het serumcreatinine verlies van de nierfunctie voordoen.
Bij zulke patienten moet de behandeling onder streng medisch toezicht worden begonnen, met lage doses, zorgvuldige dosistitratie en goede controle van de nierfunctie.

Patienten met nierinsufficientie : Het kan nodig worden geacht de nierfunctie tijdens de behandeling nauwkeurig te controleren. Bij behandeling met ACE-remmers is nierfalen beschreven, vooral bij patienten met ernstige hartfalen of met een onderliggende nierziekte, zoals nierarteriestenose. Bij sommige patienten zonder duidelijk bestaande nierziekte stijgen de bloedspiegels van ureum en creatinine, vooral bij gelijktijdig gebruik van een diureticum. Het kan dan nodig zijn de dosering van de afzonderlijke bestanddelen te verlagen. Het wordt aanbevolen nierfunctie tijdens de eerste paar weken van de behandeling nauwkeurig te volgen.

Dialysepatienten : bij patienten die gedialyseerd worden met high-flux polyacrylaatmembranen en die tevens met ACE-remmers worden behandeld is er kans op anafylactolde reacties, zoals zwelling en plotselinge roodkleuring van het gezicht, bloeddrukdaling en dyspnoe, binnen enkele minuten na het begin van de dialyse. Daarom wordt aanbevolen een ander membraan of een ander antihypertensivum te gebruiken.

De werkzaamheid en veiligheid van zofenopril werd niet onderzocht in geval van myocardinfarct bij patienten die hemodialyse ondergaan. Daarom dient het niet gebruikt te worden bij deze patienten.

Patienten op LDL-aferese : patienten die met een ACE-remmer worden behandeld en die LDL-aferese met dextransulfaat ondergaan hebben kans op anafylactotde reacties als beschreven voor patienten die met high-flux membranen worden gedialyseerd (zie boven). Voor deze patienten wordt aanbevolen een antihypertensivum uit een andere groep te gebruiken.

Anafylactische reacties tijdens desensibilisatie of na een insectenbeet : een enkele maal heeft zich tijdens desensibilisatie of na een insectenbeet bij patienten die een ACE-remmer gebruikten een levensbedreigende anafylactoide reactie voorgedaan. Zulke reacties zijn te voorkomen door voor iedere desensibilisatie de ACE-remmer behandeling tijdelijk te staken.

Voorzichtigheid is dus geboden bij patienten die met een ACE-remmer worden behandeld en die een desensibilisatie moeten ondergaan.

Niertransplantatie : er is geen ervaring met toediening van ZOFIL HCTZ bij patienten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Het gebruik bij patienten met een transplant is daarom niet aanbevolen.
Primair aldosteronisme : patienten met primair aldosteronisme reageren doorgaans niet op antihypertensiva die hun effect ontlenen aan remming van het renine-angiotensinesysteem. Voor zulke patienten wordt gebruik van zofenopril niet aanbevolen.

Angio-oedeem : angio-oedeem van het gezicht, de extremiteiten, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of larynx kan zich voordoen bij patienten die met een ACE-remmer worden behandeld; angiooedeem doet zich het meest voor tijdens de eerste weken van de behandeling. In zeldzame gevallen kan echter ernstig angio-oedeem ontstaan na langdurige behandeling met een ACE-remmer. De ACE-remmerbehandeling moet dan direct worden gestaakt en er moet op een antihypertensivum uit een andere groep worden overgeschakeld.

Angio-oedeem van de tong, de glottis of de larynx kan fataal zijn. Er moet onmiddellijk worden behandeld, in ieder geval met een adrenaline-oplossing 1:1000 (0,3 tot 0,5 ml direct subcutaan), of langzaam adrenaline 1 mg/ml (verdund volgen de voorschriften) intraveneus, onder nauwgezette controle van het ECG en de bloeddruk. De patient moet worden opgenomen en ten minste 12 - 24 uur worden geobserveerd; de patient mag pas worden ontslagen als de klachten volledig verdwenen zijn.

Hoest : tijdens behandeling met ACE-remmers kan zich een droge, niet-productieve hoest voordoen die na staken van de behandeling verdwijnt.

Leverfalen : in zeldzame gevallen heeft het gebruik van ACE-remmers tot een syndroom geleid dat begon met cholestatische icterus en zich ontwikkelde tot fulminante levernecrose, waarna de patient (soms) overleed. Welk mechanisme dit syndroom veroorzaakt is niet bekend. Patienten die een ACE-remmer gebruiken en die icterus krijgen of sterk verhoogde leverenzymwaarden, moeten de ACE-remmerbehandeling staken en op de aangewezen manier medisch worden gevolgd.

Hyperkaliemie : Tijdens behandeling met een ACE-remmer kan hyperkaliemie optreden. Dit effect wordt gewoonlijk verminderd door het kaliumverliezende effect van thiazidediuretica. Patienten bij wie zich hyperkaliemie kan voordoen zijn: patienten met nierinsufficientie, diabetes mellitus, of patienten die bovendien met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangende middelen worden behandeld. Hyperkaliemie kan verder voorkomen bij patienten die een ander werkzaam middel moeten gebruiken waarbij het serumkalium kan stijgen (b.v. heparine). Als gelijktijdig gebruik van bovengenoemde middelen nodig is, moet het serumkaliumgehalte regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Chirurgie / Anesthesie : ACE-remmers kunnen hypotensie of zelfs hypotensieve shock veroorzaken bij patienten die een grote chirurgische ingreep ondergaan of tijdens de anesthesie. Als de ACE-remmer niet achterwege kan worden gelaten moet het intravasculaire volume en het plasmavolume zorgvuldig worden gecontroleerd.

Aortastenose / Hypertrofische cardiomyopathie : ACE-remmers moeten voorzichtig worden gebruikt bij patienten met obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel en moeten worden vermeden in gevallen van cardiogene shock en duidelijke hemodynamische obstructie.

Neutropenie / Agranulocytose : Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patienten die met een ACE-remmer worden behandeld. De kans op neutropenie lijkt dosisen typegebonden, en is afhankelijk van de klinische toestand van de patient. Neutropenie komt zelden voor bij patienten zonder complicaties, maar kan zich voordoen bij patienten met een verminderde nierfunctie, vooral in combinatie met collageenziekte van de bloedvaten, zoals systemische lupus erythematosus of scleroderma, en bij behandeling met immunosuppressiva, behandeling met allopurinol of procatnamide, of een combinatie van dergelijke complicerende factoren. Sommige van deze patienten kregen ernstige infecties die in enkele gevallen niet reageerden op intensieve antibioticabehandeling.
Als zofenopril bij zulke patienten wordt gebruikt, wordt geadviseerd om een leukocyten- en differentiaaltelling te doen voor aanvang van de behandeling, tij dens de eerste 3 behandelmaanden met zofenopril om de 2 weken, en daarna met regelmatige tussenpozen. Tijdens de behandeling moeten alle patienten elk symptoom dat op een infectie kan wijzen (b.v. keelpijn, koorts) melden als er een leukocytendifferentiaaltelling wordt gedaan. Het gebruik van zofenopril of andere geneesmiddelen waarmee gelijktijdig wordt behandeld (zie rubriek 4.5), moet worden gestaakt als wordt vastgesteld of vermoed dat er sprake is van neutropenie (neutrofielen minder dan 1000/mm3). De neutropenie is reversibel na staken van de ACE-remmer.

Psoriasis : Bij patienten met psoriasis moet voorzichtigheid worden betracht bij gebruik van ACE-remmers.

Protelnurie : protelnurie kan zich vooral voordoen bij patienten met een reeds bestaande verminderde nierfunctie, of bij patienten die met relatief hoge doses ACE-remmer worden behandeld. Bij patienten met reeds bestaande nierziekte moet vobr aanvang van de behandeling, en daarna regelmatig, het eiwitgehalte van de urine (dip-stick in ochtendurine) worden gecontroleerd.

Diabetespatienten : tijdens de eerste behandelmaand met een ACE-remmer, moeten de bloedglucosewaarden nauwgezet worden gecontroleerd bij diabetespatienten die al eerder orale antidiabetica of insuline moesten gebruiken (zie rubriek 4.5).

Ras : evenals voor andere angiotensine converterend enzymremmers geldt voor zofenopril dat het bloeddrukverlagend effect bij negroide mensen minder kan zijn dan bij niet-negroide mensen.

HYDROCHLOORTHIAZIDE
Verminderde nierfunctie : thiaziden kunnen bij patienten met een nieraandoening de azotemie versterken. Bij patienten met een verminderde nierfunctie kan deze werkzame stof tot cumulatieve effecten leiden. Als het niet-eiwitgebonden stikstofgehalte stijgt, wat betekent dat de nierfunctie progressief verslechtert, moet de behandeling zorgvuldig worden heroverwogen, en moet worden overwogen de behandeling met het diureticum te staken.

Verminderde leverfunctie : Bij patienten met een verminderde leverfunctie of met een progressieve leveraandoening is voorzichtigheid geboden met het gebruik van

thiaziden: kleine veranderingen in de water- en elektrolytenbalans kunnen namelijk al tot een hepatisch coma leiden.

Metabole en endocriene effecten : Behandeling met een thiazide kan tot een verminderde glucosetolerantie leiden. Het kan nodig zijn de dosering van insuline of van orale bloedglucoseverlagende middelen aan te passen (zie rubriek 4.5). Latente diabetes mellitus kan tijdens behandeling met thiaziden manifest worden.
Tijdens behandeling met thiazidediuretica kan zich een stijging voordoen van de cholesterol- en triglyceridenspiegels. Bij sommige patienten kan behandeling met een thiazide leiden tot hyperuricemie en/of jicht.

Verstoring van de elektrolytenbalans : zoals geldt voor alle patienten die met een diureticum worden behandeld, moeten op gezette tijden de serumelektrolyten worden bepaald.
Thiaziden, en dus ook hydrochloorthiazide, kunnen de water- en elektrolytenbalans verstoren (hypokaliemie, hyponatriemie, en hypochloremische alkalose). Tekenen die wijzen op een verstoorde water- en elektrolytenbalans zijn: droge mond, dorst, gevoel van zwakte, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of kramp, vermoeid gevoel in de spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en maagdarmklachten, zoals misselijkheid of braken.
Hoewel gebruik van thiazidediuretica tot hypokaliemie kan leiden, kan gelijktijdige behandeling met zofenopril een dergelijke hypokaliemie afzwakken. De kans op hypokaliemie is het grootst bij patienten met levercirrose, patienten met forse diurese, patienten die onvoldoende elektrolyten binnenkrijgen, en patienten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroiden of ACTH (zie rubriek 4.5).

Hyponatriemie door te sterke verdunning kan tijdens warm weer optreden bij patienten met oedeem. Een chloridetekort is doorgaans mild en vereist meestal geen behandeling.
Thiaziden kunnen de uitscheiding van calcium met de urine verminderen; dit kan leiden tot een periodieke geringe verhoging van het serumcalcium, in afwezigheid van bekende stoornissen van de calciumstofwisseling. Uitgesproken hypercalciemie kan een teken zijn van ongediagnostiseerde hyperparathyreoidie. Voordat de bijschildklierfunctie wordt getest moet de toediening van thiaziden worden gestaakt.
Het is bekend dat thiaziden de uitscheiding van magnesium met de urine versterken, met mogelijk hypomagnesiemie als gevolg.

Lupus erythematosus verergering of activering van systemische lupus erythematosus is gemeld bij gebruik van thiaziden.

Dopingonderzoek : het hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan leiden tot een positieve uitslag van dopingonderzoek.

Overige : bij patienten met of zonder allergie of astma bronchiale in de anamnese kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen.

DE COMBINATIE ZOFENOPRIL / HYDROCHLOORTHIAZIDE
Behalve met de waarschuwingen voor de afzonderlijke bestanddelen, moet rekening worden gehouden met:

Zwangerschap : Gebruik van ZOFIL HCTZ wordt niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6)

Patienten met nierinsufficientie : wegens de effecten van zofenopril en hydrochloorthiazide bij patienten met een verminderde merfunctie, mag ZOFIL HCTZ niet worden toegediend aan patienten met matige tot ernstige nierinsufficientie (creatinineklaring < 45 mUmin).

Kans op hypokaliemie : bij combinatie van een ACE-remmer met een thiazidediureticum blijft de kans op hypokaliemie bestaan. Het serumkalium moet daarom geregeld worden gecontroleerd.

Galactose-intolerantie, Lapp lactose deficientie, glucose-galactose malabsorptie : dit product bevat lactose. Patienten met zeldzame aangeboren problemen met galactose-intolerantie, Lapplactasetekort of malabsorptie van glucose-galactose mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

ZOFENOPRIL

GELIJKTIJDIG GEBRUIK NIET AANBEVOLEN
Kaliumsparende diuretica of kaliumsuppletie: ACE-remmers verminderen het door diuretica veroorzaakte kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica zoals spironolacton, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen of kaliumhoudende keukenzout-vervangers kunnen tot significante stijging van het serumkalium leiden. Wanner gelijktijdig gebruik is geindiceerd wegens bewezen hypokaliemie, moeten deze middelen voorzichtig worden gebruikt, onder regelmatige controle van het serumkalium en met ECG's (zie rubriek 4.4).

VOORZORGEN BIJ GELIJKTIJDIG GEBRUIK
Diuretica (thiaziden of lisdiuretica): Eerdere behandeling met hoge doses diuretica kan in het begin van behandeling met zofenopril tot volumedepletie en een verhoogde kans op hypotensie leiden (zie rubriek 4.4). Dit bloeddrukverlagend effect kan worden verminderd door het diureticumgebruik te stoppen, door het volume of de zoutinname te verhogen, of door een behandeling met zofenopril laag gedoseerd te beginnen.

Geneesmiddelen met een anesthetische werking: ACE-remmers kunnen het bloeddrukverlagend effect van sommige middelen met een anesthetische werking versterken.

Narcotica / Tricyclische antidepressiva / Antipsychotica / Barbituraten: Er kan zich orthostatische hypotensie voordoen.

Andere antihypertensiva (b.v. P-blokkers, a-blokkers, calciumantagonisten): Een additief hypotensief effect of potentiering kan optreden. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling met nitroglycerine, andere nitraten, of andere vaatverwijdende stoffen.

Cimetidine: Kan de kans op een bloeddrukverlagend effect versterken.

Ciclosporine: Verhoogde kans op nierfalen bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Allopurinol, procaInamide, cytostatica of immunosuppressiva: Verhoogde kans op overgevoeligheidsreacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers. Gegevens over andere ACE-remmers geven een verhoogde kans op leukopenie aan bij gecombineerd gebruik.

Antidiabetica: In zeldzame gevallen kunnen ACE-remmers bij diabetespatienten het
bloedglucoseverlagend effect van insuline en orale antidiabetica, b.v. sulfonylureumderivaten, versterken. Wanner dat het geval is kan het nodig zijn tijdens gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer, de dosis van het antidiabeticum te verlagen.

Hemodialyse met high-flux dialysemembranen: Verhoogde kans op anafylactoide reacties bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers.

Sympathicomimetica: Kunnen het bloeddrukverlagend effect van ACE-remmers verminderen. Om na te gaan of het gewenste effect wordt verkregen, moeten patienten nauwlettend worden gecontroleerd.

Antacida: Veminderen de biologische beschikbaarheid van ACE-remmers.

Voedsel: Kan de absorptiesnelheid, maar niet de mate waarin zofenil wordt geabsorbeerd, verminderen.

OVERIGE 1NTERACTIES

CYP-enzymen: Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de interactie van zofenopril met andere werkzame stoffen die door CYP-enzymen worden gemetaboliseerd. Tijdens stofwisselingsstudies in vitro met zofenopril zijn echter geen aanwijzingen gevonden voor mogelijke interacties met werkzame stoffen die door CYP-enzymen worden gemetaboliseerd.

HYDROCHLOORTHIAZIDE

VOORZORGEN BU GELUKTIJDIG GEBRUIK
Harsen, b.v. cholestyramine en colestipol: In aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen vermindert de absorptie van hydrochloorthiazide. Een enkelvoudige dosis cholestyramine of colestipol bindt hydrochloorthiazide en vermindert de absorptie uit het maagdarmkanaal met resp. 85% en 43%. Sulfonamidediuretica moeten tenminste een uur voor, of vier tot zes uur na deze geneesmiddelen worden ingenomen.

Corticosterolden, ACTH, amfotericine B (parenteraal), carbenoxolon, prikkelende laxeermiddelen: elektrolytendepletie kan worden versterkt; bij gelijktijdig gebruik van hydrochloorthiazide kan vooral hypokaliemie optreden.

Calciumzouten: bij gelijktijdige toediening met thiazidediuretica kan het serumcalcium stijgen als gevolg van verminderde uitscheiding.

Hartglycosiden: door thiaziden veroorzaakte hypokaliemie of hypomagnesiemie verhoogt de kans op door digitalis geinduceerde hartritmestoornissen.

Geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen veroorzaken: vanwege de kans op hypokaliemie dient hydrochloorthiazide zeer voorzichtig te worden gecombineerd met geneesmiddelen die tot torsade de pointes kunnen leiden, zoals sommige anti-arrhythmica, sommige antipsychotica, en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij torsade de pointes kunnen veroorzaken.

Bloeddrukverhogende amines (zoals adrenaline): mogelijk verzwakt de respons op bloeddrukverhogende amines, maar niet in die mate dat gecombineerd gebruik met hydrochloorthiazide moet worden uitgesloten.

Skeletspierverslappers van bet niet-depolariserende type (zoals tubocurarine): bij combinatie met hydrochloorthiazide wordt de reactie op de spierverslapper mogelijk versterkt.

Amantadine: thiaziden kunnen de kans op bijwerkingen van amantadine vergroten.

Geneesmiddelen tegen jicht (probenecide, sulfinpyrazon, allopurinol): omdat door hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan stijgen, moet de dosis van uricosurische middelen mogelijk worden aangepast. De dosis van probenecide of sulfinpyrazon moet wellicht worden verhoogd. Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan leiden tot een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol.

OVERIGE INTERACTIES

Beinvloeding van laboratoriumtests: door hun effect op de calciumstofwisseling kunnen thiaziden de uitslagen van onderzoek naar de bijschildklierfunctie mogelijk verstoren.

DE COMBINATIE ZOFENOPRIL / HYDROCHLOORTHIAZIDE
Behalve met interacties met de afzonderlijke bestanddelen moet rekening worden gehouden met:

GELIJKTIJDIG GEBRUIK NIET AANBEVOLEN

Lithium: gelijktijdig gebruik met thiazidediuretica kan de kans op lithiumtoxiciteit vergroten, en de reeds verhoogde kans op lithiumtoxiciteit met ACE-remmers verder vergroten.
Daarom wordt gebruik van ZOFIL HCTZ in combinatie met lithium niet aangeraden, en dienen de lithiumspiegels nauwgezet te worden gevolgd als combinatie werkelijk nodig mocht zijn.

Klinische chemie: thiaziden kunnen het serum-PBI (Protein Bound Iodine) verlagen zonder dat dit tot verschijnselen van een gestoorde schildklierfunctie leidt.

VOORZORGEN BIJ GELIJKTIJDIG GEBRUIK
Niet-steroide anti-inilammatoire middelen (acetylsalicylzuur, z 3g/dag inbegrepen): gebruik van niet-sterolde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) kan het antihypertensieve effect van ACE-remmers en diuretica afzwakken. Bovendien is beschreven dat NSAID's en ACE-remmers een additief effect hebben op de stijging van serumkalium, terwijl de nierfunctie kan verminderen. Deze effecten zijn in principe reversibel, en doen zich vooral voor bij patienten met een reeds verminderde nierfunctie. In zeldzame gevallen kan zich acuut nierfalen voordoen, vooral bij patienten met een slechte nierfunctie, zoals ouderen of gedehydrateerde mensen.

Alcohol: versterkt het bloeddrukverlagend effect van ACE-remmers en hydrochloorthiazide.

Trimethoprim: gelijktijdige toediening van ACE-remmers en thiaziden met trimethoprim verhoogt de kans op hyperkaliemie.

4.6. Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
ZOFIL HCTZ mag tijdens het eerste trimester van de zwangerschap niet worden gebruikt.
Vrouwen die zwanger wensen te worden of zwanger blijken te zijn, moeten zo snel mogelijk op een andere behandeling worden overgeschakeld. Bij de mens zijn geen gecontroleerde studies met ACE-remmers gedaan, maar bij baby's van een kleine groep vrouwen die in het eerste trimester van de zwangerschap aan ACE-remmers waren blootgesteld, hebben zich geen misvormingen voorgedaan (zie rubriek 5.3).
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is ZOFIL HCTZ gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Blootstelling van de foetus aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester heeft geleid tot neonatale hypotensie, nierfalen, misvormingen van gezicht of schedel en/of overlijden.

Oligohydramnion bij de moeder is ook beschreven; dit duidt op een verminderde foetale nierfunctie. In verband met oligohydramnion zijn contracturen van de ledematen, misvormingen van schedel en gezicht, hypoplastische longontwikkeling en intra-uteriene groeiachterstand gemeld. Als de foetus na het eerste trimester van de zwangerschap aan ZOFIL HCTZ is blootgesteld, wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel met echografie te controleren.

Kinderen die in utero aan ACE-remmers zijn blootgesteld moeten scherp worden gecontroleerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliemie.
Thiaziden passeren de placentabarriere en komen in het navelstrengbloed. Zij kunnen elektrolytenstoornissen bij de foetus veroorzaken en mogelijk andere reacties die bij volwassenen zijn opgetreden.

Gevallen van neonatale trombocytopenie en van geelzucht bij de foetus of de pasgeborene zijn gemeld bij thiazidetherapie bij de moeder.

Borstvoeding
ZOFIL HCTZ is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Zofenopril en thiaziden worden in humane melk uitgescheiden.
Het gebruik van thiaziden tijdens het geven van borstvoeding is in verband gebracht met vermindering of zelfs onderdrukking van de melkproductie en met hypokaliemie, en verder met kans op overgevoeligheid voor sulfonamidederivaten en kemicterus.

4.7. Beinvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Wanner men voertuigen bestuurt of machines bedient moet men rekening houden met de kans op sufheid, duizeligheid of vermoeidheid.

4.8. Bijwerkingen
In gecontroleerde klimsche proeven bij 597 gerandomiseerde patienten aan wie zofenopril plus hydrochloorthiazide werd toegediend, zijn geen bijwerkingen waargenomen typisch voor dit combinatiepreparaat. De bijwerkingen bleven beperkt tot deze die eerder met zofenopril calcium of hydrochloorthiazide werden gemeld. De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen verband met het geslacht of de leeftijd van de patienten.
De volgende tabel toont alle bijwerkingen die tijdens klinisch gebruik zijn gemeld, als ten minste waarschijnlijk of mogelijk verband houdend met de behandeling met zofenopril/hydrochloorthiazide 30/12,5. Ze zijn ingedeeld per orgaanstelsel en vervolgens op de gebruikelijke wijze gerangschikt naar frequentie: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, <1/100); zelden (> 1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)

Infecties en parasitaire aandoemngen
Soms: I Infecties, bronchitis, faryngitis
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Soms:
Hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hypokaliemie,
hyperkaliemie, hyperuricemie
Psychiatrische stoornissen
Soms: I Slapeloosheid
Aandoeningen van het zenuwstelsel
Vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn
Soms:
Slaperigheid, syncope, hypertonie
Hartaandoeningen
Soms: I Angina pectoris, boezemfibrilleren, myocardinfarct, hartkloppingen
Vaataandoeningen
Soms: ] Plotselinge roodkleuring van het gezicht, hypotensie, hypertensie
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel
Vaak:
Hoesten
Soms:
Dyspnoe
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Soms: I Misselijkheid, dyspepsie, gastritis, gingivitis, droge mond, buikpijn
Huidaandoeningen
Soms: ~ Angio-oedeem, psoriasis, acne, droge huid, pruritus, urticaria
Aandoeningen van het skeletspierstelsel
Soms: J Rugpijn
Aandoeningen van nieren en urinewegen
Soms: Polyurie
Algemene aandoeningen
Soms: ~ Zwakte, grieperigheid, perifeer oedeem
Aandoeningen van voortplantingsorganen en borsten
Soms: j Erectiestoornissen
Laboratoriumonderzoek

Soms: I Verhoogd creatininegehalte, verhoogde uitslagen leverfunctieonderzoek

Bijkomende informatie over de afzonderlijke bestanddelen :
Tijdens behandeling met ZOFIL HCTZ kunnen zich bijwerkingen voordoen waarvan bekend is dat ze kunnen optreden indien elk bestanddeel als monotherapie wordt gegeven:

Zofenopril
De meest voorkomende bijwerkingen die typisch zijn voor ACE-remmers en die voorkwamen in klinische proeven bij patienten die zofenopril kregen toegediend, waren:
Aandoeningen van het zenuwstelsel: vaak: duizeligheid, hoofdpijn;
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: vaak: hoest;
Aandoeningen van het maag- en darmstelsel: vaak: misselijkheid/braken;
Aandoeningen van de huid en onderhuids weefsel: soms: uitslag; zelden: angio-oedeem
Aandoeningen van het skeletspierstelsel: soms: spierkramp;
Algemene aandoeningen: vaak: vermoeidheid, zwakte.

De volgende bijwerkingen zijn gezien tijdens behandeling met ACE-remmers:

Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem: bij enkele patienten is daling van het hemoglobine, de hematocriet en het aantal trombocyten en leukocyten gemeld; inclusief agranulocytose en pancytopenie. Verder is hemolytische anemie bij patienten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficientie beschreven.

Aandoeningen van het zenuwstelsel/Psychische stoornissen: af en toe hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid; in zeldzame gevallen depressie, stemmingswisselingen, slaapstoornissen, paresthesieen, erectiele dysfunctie, evenwichtsstoornissen, verwardheid, tinnitus, onscherp zien en smaakstoornissen.

Aandoeningen van het hart/de bloedvaten: na het begin van de behandeling of verhoging van de dosering heeft zich ernstige hypotensie voorgedaan. Dit gebeurt vooral bij bepaalde risicogroepen (zie `Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik'). Mogelijke klachten zijn duizeligheid, gevoel van zwakte, visusstoomissen, in zeldzame gevallen met bewustzijnsverlies (syncope). In verband met hypotensie zijn voor ACE-remmers individuele gevallen gemeld van tachycardie, hartkloppingen, aritmieen, angina pectoris, myocardinfarct, TIA's en hersenbloedingen. Zelden is plotselinge roodkleuring van het gezicht gemeld.
Zeer zelden zijn perifeer oedeem, orthostatische hypotensie en pijn op de borst gemeld.

Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: ACE-remmers veroorzaken bij een groot aantal patienten hoest. In zeldzame gevallen zijn dyspnoe, sinusitis, rhinitis, bronchitis en bronchospasmen gemeld. In enkele gevallen heeft angio-oedeem van de bovenste luchtwegen tot fatale luchtwegobstructie geleid.

Aandoeningen van het maagdarmstelsel/lever of gal: zelden glossitis, af en toe kunnen zich klachten voordoen als misselijkheid, buikpijn, braken, diarree, obstipatie en een droge mond. Individuele gevallen van cholestatische geelzucht, hepatitis, pancreatitis en ileus tijdens het gebruik van ACE-remmers zijn beschreven.

Aandoeningen van huid of onderhuid: ACE-remmers leiden in sommige gevallen tot angio-oedeem; dit betreft dan het gezicht en de mondkeelholte. Af en toe doen zich allergische reacties en overgevoeligheidsreacties voor in de vorm van huiduitslag, pruritus, urticaria, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische necrolyse van de epidermis, psoriasis-achtige efflorescenties of alopecia. Dit kan gepaard gaan met koorts, spierpijn, gewrichtspijn, eosinofilie en/of verhoogde ANA-titers. Zelden is sterk transpireren gemeld.

Aandoeningen het skeletspierstelsel: Een enkele keer komt myalgie en spierkramp voor.

Aandoeningen van de nieren: Nierinsufficientie kan zich voordoen of kan worden versterkt. Acuut nierfalen is beschreven (zie 'Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik'). Zelden doen zich mictiestoomissen voor.

Algemene aandoeningen: of en toe is vermoeidheid gemeld.
Onderzoeken: het ureumgehalte in bloed en het plasmacreatinine kan stijgen; deze stijging is reversibel na staken van de toediening. Stijging wordt vooral gezien in geval van nierinsufficientie, ernstig hartfalen en renovasculaire hypertensie. Ook stijgingen van de serumspiegels van leverenzymen en bilirubine zijn gemeld.
Hydrochloorthiazide
Bijwerkingen gemeld bij gebruik van hydrochloorthiazide alleen zijn onder meer:

Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem: leukopenie, neutropenie/agranulocytose, thrombocytopenie, aplastische anemie, hemolytische anemie, beenmergdepressie. Psychische stoornissen: slaapstoomissen, depressie.

Aandoeningen van het zenuwstelsel: rusteloosheid, ijlhoofdigheid, vertigo, paresthesie. Aandoeningen van het oog: xanthopsie, tijdelijk wazig zicht.
Hartaandoeningen: hartritmestoornissen.
Vaataandoeningen: posturale hypotensie.

Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: ademhalingsstoornissen (waaronder pneumonitis en longoedeem).

Aandoeningen van het maagdarmstelsel: anorexia, verlies van eetlust, maagirritatie, diarree, obstipatie, sialadenitis, pancreatitis.

Aandoeningen van lever en gal: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht).

Aandoeningen van huid of onderhuid: fotosensibilisatiereacties, uitslag, lupus erythematosus-achtige huidreacties, reactivering van lupus erythematosus van de huid, urticaria, necrotiserende angiitis, (vasculitis, vasculitis van de huid), anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse. Aandoeningen het skeletspierstelsel: spierspasmen, zwakte.

Aandoeningen van de nieren en de urinewegen: nierdysfunctie, interstitiele nefritis. Algemene aandoeningen: koorts.

Onderzoeken: hyperglycemie, glycosurie, hyperuricemie, electrolytenonevenwicht (zoals hyponatremie en hypokaliemie), verhoging van cholesterol en triglyceriden.

4.9. Overdosering

Verschijnselen van overdosering zijn ernstige hypotensie, shock, stupor, bradycardie, elektrolytenafwijkingen en nierfalen.
De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Patienten die een overdosis hebben gebruikt moeten streng worden bewaakt, bij voorkeur op een intensive care afdeling. Regelmatig moeten de serumelektrolyten en het creatinine worden bepaald. De therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van de aard en de ernst van de symptomen. Als de overdosis recent is ingenomen kan men maatregelen nemen om absorptie te voorkomen, zoals maagspoeling en toediening van adsorberende middelen en natriumsulfaat. Wanner zich hypotensie voordoet moet de patient in shockhouding worden gelegd, en moet verstandig gebruik van volumevergroters en/of behandeling met angiotensine H worden overwogen. Bradycardie of sterke vagusreacties moeten worden behandeld met atropine. Het gebruik van een pacemaker kan worden overwogen. ACE-remmers kunnen uit de circulatie worden verwijderd door hemodialyse. Het gebruik van high-fl ux polyacrylaatmembranen moet worden vermeden.

Overdosering met hydrochloorthiazide gaat gepaard met elektrolytendepletie (hypokaliemie, hypochloremie) en dehydratatie als gevolg van overmatige diurese. De meest voorkomende tekenen en symptomen van overdosering zijn nausea en slaperigheid. Hypokaliemie kan leiden tot spierspasmen en/of hartritmestoornissen versterken, die verband houden met gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiarrhythmica.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep : ACE-remmers en diuretica ATC-code: CO9B A
Combinatietabletten met zofenopril en hydrochloorthiazide
ZOFIL HCTZ is een combinatieproduct met een vaste dosis zofenopril, een remmer van het "angiotensine converterend enzym" (ACE) en hydrochloorthiazide, een thiazidediureticum. Beide bestanddelen werken complementair en hebben een additieve antihypertensieve werking.

Zofenopril is een sulfhydryl ACE-remmer en blokkeert het enzym dat de omzetting van angiotensine I naar het vasoconstrictor peptide angiotensine II katalyseert, wat leidt tot een verminderde vasopressorische werking en een verminderde afscheiding van aldosteron. Deze laatste vermindering leidt tot een toename van de kaliumconcentratie in het serum en tot verlies van natrium en vocht. Het wegvallen van de negatieve feedback van angiotensine II op de renineafscheiding zorgt voor een hogere renineactiviteit in het plasma. Het mechanisme waarmee zofenopril de bloeddruk verlaagt, berust vermoedelijk op onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

ACE is identiek met kininase II, een enzym dat bradykinine afbreekt, een krachtig vaatverwijdend peptide dat een rol lijkt te spelen in het therapeutisch effect van ACE-remmers.
Hydrochloorthiazide is een diureticum en een antihypertensivum. Het beinvloedt het distaal renaal tubulair mechanisme van de elektrolytenreabsorptie. Hydrochloorthiazide verhoogt de uitscheiding van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. Natriurese kan gepaard gaan met licht verlies van kalium en bicarbonaat. Vermoedelijk door blokkering van het renine-angiotensinealdosteronsysteem draagt gelijktijdige toediening van zofenopril bij tot een omkering van het kaliumverlies door deze diuretica. Met hydrochloorthiazide begint de diurese binnen de 2 uur, bereikt een piek na ongeveer 4 uur en duurt ongeveer 6 tot 12 uur.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van zofenopril en hydrochloorthiazide heeft weinig of geen invloed op de biologische beschikbaarheid elk van beide werkzame bestanddelen. De combinatietablet is bioequivalent aan de gelijktijdige toediening van de afzonderlijke werkzame stoffen.

ZOFENOPRIL
Zofenopril is een pro-drug; de actieve remmer is de vrije sulfhydrylverbinding zofenoprilaat, die wordt gevormd door hydrolyse van de thio-ester.

Absorptie
Zofenopril wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd, en wordt vrijwel volledig omgezet in zofenoprilaat, waarvan de maximale bloedspiegels 1,5 uur na een orale dosis zofenopril worden bereikt. De kinetiek na eenmalige toediening verloopt lineair voor doses tussen 10 en 80 mg zofenopril en na toediening van 15 - 60 mg zofenopril gedurende 3 weken doet zich geen stapeling voor. De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal vermindert de snelheid maar niet de mate van absorptie en de AUC's van zofenoprilaat in nuchtere toestand en na het gebruik van voedsel zijn vrijwel identiek.

Verdeling
Ongeveer 88% van de ex-vivo gemeten circulerende radioactiviteit na toediening van een radioactief gelabelde dosis zofenopril wordt aan plasma-eiwit gebonden; het steady state verdelingsvolume is 96 liter.

Metabolisme
In menselijke urine zijn na inname van een radioactief gelabelde dosis zofenopril acht metabolieten geidentificeerd, die met elkaar 76% van de radioactiviteit in de urine uitmaken. De belangrijkste metaboliet is zofenoprilaat (22%), dat langs verschillende wegen wordt gemetaboliseerd, onder andere door glucuronideconjugatie (17%), cyclisatie en glucuronideconjugatie (13%), cysteYneconjugatie (9%) en S-methylering van de thiolgroep (8%).

Uitscheiding
Intraveneus toegediend radioactief gelabeld zofenoprilaat wordt in de urine (76%) en in de faeces (16%) uitgescheiden, terwijl na een orale dosis radioactief gelabeld zofenopril respectievelijk 69% en 26% van de radioactiviteit in urine en faeces wordt teruggevonden; dit wijst erop dat de eliminatie langs twee routes verloopt (nieren en lever). Na orale toediening van zofenopril is de halfwaardetijd van zofenoprilaat 5,5 uur en de totale lichaamsklaring 1300 mUmin.

Farmacokinetiek by ouderen
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig als de nierfunctie normaal is.
Farmacokinetiek by nierfalen
Uit vergelijking van de essentiele farmacokinetische parameters van zofenoprilaat, bepaald na orale toediening van radioactief gelabeld zofenopril, blijkt dat patienten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring > 45 en < 90 mUmin) zofenopril even snel uitscheiden als gezonde personen (creatinineklaring > 90 mUmin).

Bij patienten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (7- 44 mUmin), is de eliminatiesnelheid ongeveer 50% van de normale snelheid.

Bij patienten met een nierziekte in een eindstadium, die met hemodialyse en peritoneaaldialyse worden behandeld, is de eliminatiesnelheid verminderd tot 25% van de normale snelheid.

Farmacokinetiek bij leverfunctiestoornissen
Bij patienten met een milde tot matige leverfunctiestoornis die een eenmalige dosis radioactief gelabeld zofenopril kregen waren de Cx en t,,, waarden voor zofenoprilaat vergelijkbaar met die bij gezonde personen. De AUC-waarden bij patienten met cirrose waren echter ongeveer tweemaal hoger dan normaal, wat aangeeft dat de aanvangsdosering van zofenopril voor patienten met een milde tot matige leverfunctiestoornis de helft moet zijn van de dosis voor patienten met een normale leverfunctie.

Over de farmacokinetiek van zofenopril en zofenoprilaat bij patienten met ernstige leverfunctiestoomissen zijn geen gegevens bekend. Daarom is zofenopril bij deze patienten gecontraindiceerd.

HYDROCHLOORTHIAZIDE

Absorptie

Hydrochloorthiazide wordt goed geabsorbeerd (65 tot 75 %) na orale toediening. De plasmaconcentraties staan in lineair verband met de toegediende dosis. De absorptie van hydrochloorthiazide is afhankelijk van de duur van de darmtransit en is hoger wanner de darmtransit langzaam is, bij voorbeeld bij toediening met voedsel. Wanner de plasmaspiegels gedurende minstens 24 uur werden gevolgd, werd een halfwaardetijd waargenomen tussen 5,6 en 14,8 uur en werden plasmapieken waargenomen binnen 1 en 5 uur na toediening.

Verdeling
De thiaziden worden aanzienlijk verspreid in de lichaamsvloeistoffen en worden in grote mate (92%) aan de plasmaproteinen gebonden, vooral albumin, waarbij de gesubstitueerde moleculen het sterkst worden gebonden. Dit resulteert in een lagere renale klaring dan de vroegere verbindingen en een langer durende werking. Er is geen verband aangetoond tussen de plasmaspiegels van hydrochloorthiazide en de mate van bloeddrukverlaging.

Uitscheiding
Hydrochloorthiazide wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden. Het meeste thiazide wordt ongewijzigd in de urine uitgescheiden en meer dan 95% hydrochloorthiazide komt ongewijzigd in de urine binnen 3-6 uur na een orale dosis. Bij patienten met een nierziekte zijn de plasmaconcentraties
van hydrochloorthiazide verhoogd en is de halfwaardetijd verlengd. Hydrochloorthiazide passeert de placentabarriere maar niet de bloed-hersenbarriere.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies naar de acute toxiciteit, de toxiciteit bij herhaald gebruik en de genotoxiciteit, zijn voor de vaste combinatie zofenopril/hydrochloorthiazide geen speciale risico's bij gebruik door de mens vastgesteld.
De voortplantingstoxiciteit van de combinatie is bestudeerd bij ratten en konijnen, en zofenopril en hydrochloorthiazide bleken niet teratogeen te zijn. Bij zwangere ratten en konijnen verhoogde de combinatie de maternale toxiciteit teweeggebracht door zofenopril alleen echter aanzienlijk. Met de combinatie zofenopriU hydrochloorthiazide zijn geen carcinogeniciteitsstudies gedaan. Carcinogeniciteitsstudies bij muizen en ratten met uitsluitend zofenopril leverden geen aanwijzingen op voor carcinogeniciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
microkristallijne cellulose
lactosemonohydraat
maiszetmeel
hypromellose
watervrij colloidaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat
Coating:
Opadry Pink 02B24436: hypromellose titaniumdioxide (E171)
macrogol 400
rood ijzeroxide (E172)
macrogol 6000

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3. Houdbaarheid
3 jaar.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30°C.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking
PVDC gecoate PVC/aluminium strips.
14, 28, 30, 50, 56 of 100 filmomhulde tabletten/verpakking
(Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht) 6.6. Instructies voor gebruik en verwerking, en verwijdering
Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 30935

9. DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
- 7 APR. 2005 GOEDGEKEURD

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
- 7 APR, 2005